免疫疗法:释放免疫系统攻击癌细胞
MD安德森癌症中心
日期:07-14-2014
(音乐)
丽莎加文:欢迎来到癌症新闻通,一个播客系列从德克萨斯大学MD安德森癌症中心。癌症新闻通帮助你保持当前新闻癌症研究,诊断、治疗和预防提供最新的信息减少家人的癌症风险。188bet体育网址我是你的主人,丽莎·加文,今天我们将讨论我们的登月项目之一,我们的一个更成功的人。我们今天的两位客人是吉姆·埃里森博士。他是主席免疫学在MD安德森和Pam Sharma博士,谁是在古医学肿瘤学副教授以及免疫疗法的科学主任平台。我们将从你开始埃里森博士。你们中的一些人可能知道,埃里森博士的工作,他把安德森是帮助我们迈出一大步黑色素瘤免疫治疗在这个实例中。埃里森博士和我们谈谈你的工作和CTLA 4,这是种t细胞表面上的受体或蛋白质。
吉姆·埃里森博士:我要回到开始。
丽莎加文:确定。
吉姆·埃里森博士:免疫疗法一直引人注目的许多人的治疗癌症有几个原因。他们真的让它完全不同于其他方法来治疗癌症。其中一个是t细胞的特异性。他们认识到肽,一点蛋白质在细胞由于病毒细胞分解或因为有突变与蛋白酶相关过程,导致癌症。所以在t细胞癌变过程本身的免疫系统的目标。第二件事是它提供了内存,一旦你有你有你的余生生活就像当你是一个孩子的时候你会得到一个疫苗免疫力保持与你和第三个是适应性。我们都知道在媒体和观察在诊所,肿瘤细胞适应性强得令人难以置信,他们可以改变随着人口逃离几乎任何你扔。我们知道的一件事,我知道作为一个免疫学家,是免疫系统更适应比肿瘤细胞因为免疫系统必须能够改变和处理任何病毒或任何自然抛给你保护你,这是完全有能力处理与免疫系统的变化,但多年来,尽管我们已经知道t细胞能做到这一点,我们知道目标在某些情况下,人们试图让疫苗使用和防止癌症治疗而不是预防治疗癌症,除了极少数的例外这些真的不是很成功,因为人们并没有真正明白,如何调节t细胞。所以这是我一直在研究一个地区近30年了。这不是癌症本身,但它的t细胞是如何监管,我们学会了在过去十年左右的时间真的很受三个t细胞表面结构。 One of them is the antigen receptor. This is like the ignition switch in a car that recognizes something different about a cell that it's had a mutation and it's a cancer cell or it's a virus infection, whatever. The second one that we found was a molecule called CD28. It's sort of like the accelerator pedal, you know, you've got to give it the gas after you turn on the ignition and nothing happens. There was another component called C24 molecule that we showed, a colleague at the University of Chicago, Jeff Bluestone, showed was the brakes and actually stops the immune system and it has to stop it because the way the immune system works. These cells expand incredibly fast to allow the immune system to keep up with bad things coming on and what we thought was all the attempts that people make to vaccinate with these bits of tumors was they were trying to give the on signal. What they didn't realize was the wiring of the immune system every time you do that it's followed by the off signal and so after a while you're just giving the off signal. So, anyway when we realized this in the90年代中期我认为这将是一个美妙的事情去思考在治疗癌症,因为首先你没有治疗癌症细胞,你治疗免疫系统。这是完全不同的癌症治疗的方法甚至癌症疫苗或在一天结束的时候关注的癌细胞,如果我们块,暂时暂停刹车肿瘤的免疫系统可以照顾自己。第二件事是这一切的起始水平的免疫反应我们所说的启动,这需要肿瘤细胞死亡和与NFC24所以我觉得这种方法。如果工作本身,这是伟大的,但是如果没有,你可以把它与辐射或新的基因上靶向治疗或冻结或杀死肿瘤细胞。
丽莎加文:我们在说事先在癌症免疫疗法作为一种方法经历了兴衰。我的意思似乎会有发现没有结出果实,现在发现CTLA4比油门刹车,而似乎已经被整个领域开放。
吉姆·埃里森博士:是的,它真的有。我们的第一个实验老鼠几乎是不可思议的。其实让我很怀疑,我自己做了一些实验,但是我们给小鼠移植肿瘤,然后用这种抗体注入我们的鼠标CTLA4分子和肿瘤生长一段时间然后就消失了。老鼠将永久免疫重新。他们终身免疫,当我们看见了,我们开始做不同的肿瘤行,正如我们预测机制的肿瘤几乎无关紧要。不完全,但你知道,我们再次治疗免疫系统而不是肿瘤细胞。
Pam Sharma博士:但是如果我可以插入稍我只想指出CTLA4作为抑制分子,是的,这是新的东西从基础科学和基础免疫学、但是我认为吉姆的想法实际上我们做的事情是如何转移到一点在诊所我们用来思考给的信号使免疫系统替代范式转变的想法实际上是让我们不给信号,让我们阻止一个信号,那就是为什么anti-CTLA4我认为是一种新的思维方式,有一个全新的概念。我意味着CTLA4是一个抑制分子我想,你知道,燃料实验室包括吉姆的实验室的观察,发现但阻塞一个抑制通路的概念现在打开免疫系统而不是我们之前做的是如何真正的大转变,导致我们现在看到的临床反应。
丽莎加文:所以,第一批研究在90年代末,2000年代初,发展了ipilimumab,这也被称为Yervoy商业,它一定很兴奋的看到这个理论实际实现的试验。
吉姆·埃里森博士:是的,很兴奋听到早期。试验,第一阶段试验,从你在哪里测试通常被认为是安全的药物,当然,有广泛的测试在动物模型和他们已经拯救了但是有动物毒性研究,但问题是在第一次审判将会发生什么,有14个病人在第一次试验的单一注射抗体和3有客观的反应,在药物开发基本上是闻所未闻的诊所信号在第一阶段。
丽莎加文:这些都是黑色素瘤患者?
吉姆·埃里森博士:是的。其他研究显示,其他研究显示反应后我们会预测在很多其他种类的癌症包括肾脏、前列腺癌、肺癌、卵巢癌,其他几个人,小型试验只是坊间但后来百时美施贵宝公司决定去黑色素瘤他们集中登记,但实际上我并没有真正了解它,直到2011年当我参观加州大学洛杉矶分校给一个研讨会我遇到的一个人在第一次审判。她的名字叫莎朗已经黑色素瘤,她扮演了很多网球在圣塔莫尼卡,我的一个好朋友和她的医生,托尼Revis,他告诉我,她有一天我参观了因为他告诉她我是无论如何他告诉她10年前,这种新的药物和首次需求和一般的东西,说它可能是危险的。她说我会做任何事。她失败了,她说我要做什么我只是想长寿到足以看到我儿子高中毕业,所以我认识她十年后,她没有复发,没有进一步的治疗,他们向我展示了她的猫扫描,它看起来就像一个CAT扫描6个月治疗后仅10年,现在已经将近4年另外和她现在的14年治疗后只有一个抗体的治疗。这是真的,沉没在我家里,这是,你知道,做好事。就不仅仅是东西,你知道的,数量或分数。
丽莎加文:这是众所周知的啊哈时刻。
吉姆·埃里森博士:嗯,我有一个啊ha时刻之前,但它确实一点仍然触动我思考。
丽莎加文:尤其是当你看到人类面对你的工作一定很有趣。
吉姆·埃里森博士:所以我遇见另一个女人,她是在20岁出头的时候,她刚结婚就完成了大学的学业,,再一次,2005年一切都失败,我认为这是我被邀请来诊所,她一年之后被宣布肿瘤完全免费,我得到两个电子邮件从她与她的孩子的照片,她现在有2个孩子。她现在大约10年了。
丽莎加文:那么是什么让你来到MD安德森?你只存在了好几年。是什么让你把你的工作吗?是出于对黑色素瘤登月计划?
吉姆·埃里森博士:在某种程度上,在某种程度上,但早期的工作时,我在加州大学伯克利分校,这是一个很棒的学校基础科学,我越来越相信反CTLA4是要去诊所,我想帮助它去那里。所以,我2004年离开伯克利,去了世界上第二大癌症中心,纪念斯隆凯特林。所以越来越熟悉诊所的目标,再一次,我是一个科学家,我想知道只是说它是如何工作的不够好,你知道的,那时它是已知有更多这样的检查站我们称之为所以我们需要知道的机制,分子和机制的细节,这些事情,这样我们可以了解如何把它们放在一起。所以,我来到这里。这不是真的,我喜欢在斯隆凯特林。所以,我来到这里,部分是因为Sharma博士开发了一种真正的临床研究设计,基本信息,这些小术前试验她开创了你真的设计试验,以帮助病人,如果可能,但主要是为了获取信息,机械的数据,所以我知道这将是你要去的地方。这真的很有吸引力,因为这是需要做的事情,然后罗恩告诉我月球照片,我们可以在一起我们两个可以开发这个平台真的把这些药物。我应该指出的是,在第一个试验中,这些几乎奇迹般的反应之后ipilimumab治疗是一个模型被发现给耐用反应转移性黑色素瘤患者的20%左右。大约20%的患者活着治疗3年后死于别的基本上任何人,让这三年约20%从来没有重新出现,不需要更多的治疗和死于其他疾病。还有一个名为PD1的药物有不同的机制,有相同的属性,它的工作原理非常不同,但它有肾癌,非小细胞肺癌黑素瘤,如果你把它们放在一起,因为它们有不同的机制添加剂,所以50%的患者反应和生存我们很快就会知道,但我刚才提到的,由于现在我们在首次免疫疗法当然也许癌症治疗一般,一个大比例的患者可以有持久的反应可以持续几十年,所以我认为这个例子说明了为什么我们需要知道机制也许Pam Sharma可以告诉你关于她的态度我们要做平台。
丽莎加文:Sharma博士作为免疫治疗的主任的平台,显然您正在构建的基础试验研究,然后转译研究进入诊所,告诉我们更多关于你灵活的临床试验设计。188bet体育网址如何重要的是,在与埃里森博士的燕尾榫接合工作吗?
Pam Sharma博士:所以我认为我们都想了解免疫反应和病人。所以如果你把刹车,如果你块CTLA4增强t细胞反应,看起来像什么?这是什么意思?如何t细胞是现在改变了,这样他们就可以开始攻击癌细胞?基本的想法是,因为免疫系统存在于我们所有人。我们都有相同的免疫系统。免疫系统可以保护我们免受病毒或细菌抗原,也从癌症抗原吉姆是提及。那么为什么癌症生长的如果我们有这个免疫系统和免疫应答吗?所以我们可以理解功能的免疫系统变得不能以同样的方式,因为肿瘤学会如何逃避免疫应答。免疫系统也不是真的有效果,我们需要它,因为它有所有这些刹车,这些抑制性信号CTLA4和PD1影响它。如果你给一个抗体阻止,那么你可以把这些信号,但是一旦你消除抑制信号,t细胞真的做了什么呢?为什么只有一些病人可以应对治疗而不是其他人?如果我们学到知识的人回应,然后我们把它应用到患者最初不回应,然后让他们应对治疗吗? That way you can have more and more patients. That's how they, you know, thinking about the combination therapies because we don't think it's monotherapy, it's going to be combination therapy that's going to lead to more and more patients responding, but we need to know what combinations, we need to know what was happening in the patients themselves. So we needed to do the immune monitoring studies not because we had all these great mouse models, we needed to do immune monitoring studies because we had all these great patients now who are responding and those who are not responding. You can learn from both groups, but a lot of times the immune monitoring was usually done in peripheral blood. That's what decades of immune monitoring consisted of peripheral blood. So we understood by this point though the peripheral blood was not sufficient because in order to understand what the immune system was doing against the cancer cells, we needed to get the tumor tissues with the immune response ongoing in there after we gave the treatment so we could see what the immune response was doing within the tumor micro-environment basically. To design those kinds of studies we had to think about our cancer patients in general and cancer patients it's usually the stage 4 metastatic disease patients who get involved in these clinical trials and it's not that the patients failed every therapy it's that the therapy failed the patient, right? So a lot of these poor patients, unfortunately, those therapies that we have out there right now didn't work for them and so then you're putting them on a clinical trial. So then you're trying to understand what's going on and it's hard to get tumor tissues in that setting because they have metastatic disease and it's not easy to give biopsies and it's not easy to grow enough T-cells out of the small biopsies. So we designed a clinical trial where patients with localized disease, these are patients with early stage disease who are scheduled for surgery. So when you schedule for surgery, you usually have somewhere between an 8-10 week window before the actual surgery happens and so in bladder cancer patients where we first designed the first trial, we asked these patients if they would want to participate in the protocol where they would get 2 doses of the drug before they go to surgery. Now a lot of people say this is a新辅助审判他们叫它因为你手术前给予治疗。好了,我不想叫它新辅助审判,因为新辅助意味着我们给予临床益处,因为新辅助审判意味着你给非法临床治疗的最大效益。这不是这些试验的目的。他们真的试验旨在理解机制的药物。所以,例如,如果ipilimumab批准4 3毫克每千克的剂量的药物,现在我们所做的是给2剂量的药物。显然我们不给予批准的最大数量的药物治疗。我们只给2剂量所以尝试,看看与药物相关的机制是什么?所以这些病人参与我们学期的术前临床试验得到的一些药物,他们现在去手术,我们可以把所有的肿瘤组织在手术的时候问这些肿瘤的t细胞在干什么?他们是如何不同于患者没有得到这种药物?这很重要,因为我们有另一个群直接手术的病人,因为他们通常不参与的协议和对照组,看看如何治疗和治疗方面一个在肿瘤免疫反应的发生,这样我们可以开始识别潜在的机制或标记,在此设置,我们发现了一个被称为i-clos标志,我们能说这可能是为什么这些免疫反应发生的重要球员,然后吉姆和我合作实际表明,在小鼠模型是正确的,现在希望我们能开始思考如何将目标i-clos回到诊所的病人。首先是12-patient临床试验在膀胱癌患者和12例术前审判我们能学到很多,因为肿瘤组织和血液,所以它确实为我们提供了机械的细节,我不认为在800 -血液病人试验,所有你要给你同样的理解。所以我们大支持者免疫疗法的平台不仅试图把你的相我,II期和III期临床试验,我们都是用来,但还想这些小机制建立试验,这些病人10 - 20试验要真正了解这些药物如何工作作为单一疗法或结合其他的事情。
丽莎加文:这听起来像是我们在前进在免疫治疗研究和研究,我们把整个标准化的概念如何设计和人们参与临床试验。188bet体育网址
Pam Sharma博士:我认为我们必须包含新思维。第二和第三阶段,我绝对理解临床疗效和安全工作,但是我们不得不开始将这个其他的临床试验基于机制的理解,因为很多时候我们给药物,但我们真的不知道是否工作,我们不能继续这样做800个病人,然后,哦,我们希望的药物是没有影响的,并不是有一个生物的影响。我们理解我们需要有临床疗效,但临床疗效之前我们应该至少表明它的生物影响。举个例子,当我们给反CTLA4,我们可以看到在控制患者没有收到这些肿瘤的药物很少的t细胞。CTLA4和病人后,大量的t细胞浸润。那就这样吧。现在我们有一个生物的方式显示该药物的影响。现在也许你可以开始看起来更在这些机制也明白,临床疗效的重要的是要看更大的试验。不幸的是,很多时候我们甚至没有生物读出,药物产生影响,我们只是等待临床疗效和当你看不到临床疗效不明白为什么不是因为你没做基于机制的研究。
吉姆·埃里森博士:所以,我的意思是帕姆说,在她10 - 12病人的一项研究发现了一个新案件药效学标记的药物实际上告诉你击中目标这是工作或有生物效应。第二件事是,小孩发现了一个新的目标,看起来像一个潜在的额外的目标,我们可以用来开发新的药物和我们正在努力,但那是在第一阶段,II和III系统,即旧系统仍然是有用的,除了现在也要改变,因为我们知道早期的患者数据几百反CTLA4和PD1有50%客观缓解率你必须有一个800 -病人随机试验之前,你知道这是做什么?你必须有一个5年试验表明,有用吗?假设这个新事物我们有我们需要5年的研究证明了在另一个5年才可以批准吗?整个过程要短。过去,你需要那些大型试验,因为影响是很小你想看到一个中值增加,增加50%的病人的生存增加了几个月,因为都是毒品。现在这些药给你,他们是他们生存,生存中值/但他们也给你一个尾巴在曲线上,人们显然是治愈,没有其他药物所做的在这些免疫疗法之前,我们必须集中精力,不动中位数生存向右一点,我们不需要这800病人试验。我们应该把精力集中在提高,尾巴和采取更多的病人,我们可以得到它从20%到40%到60%,然后去外面的黑素瘤。我们不能以5年为每个增量步。
丽莎加文:FDA会随着这个吗?
吉姆·埃里森博士:他们变得更加活跃。很难,它需要很多的思想和大量的协作和合作,但是我觉得他们越来越接受代理端点。
丽莎加文:但这听起来像你所有的研究已经完成了anti-C188bet体育网址TLA4也许软化他们的前景,因为我们看到的东西可以迅速进入诊所的表面上。
Pam Sharma博士:是的,我们认为癌症免疫疗法无疑是现在的一个支柱,这是一个支柱的治疗。辐射,手术、化疗、这些都是支柱为我们的患者和癌症免疫疗法就是其中之一。免疫治疗药物,也显示出这些承诺。的一件事情我们觉得是FDA, NCI),他们都有这背后,看到癌症免疫疗法代理通过确保我们有一个简单的路径获得这些药物患者的理解,当然,安全已经建立,但我回顾艾滋病时代和宣传项目,真正把这些药物快速、迅速结合,这样我们才能帮助我们的病人。这是一个了不起的时间观察整个结构,政府之间的基础设施,病人的倡导者,病人自己,所有这些组织一起来解决我们现在需要做同样的事情与这些免疫治疗药物对癌症患者。
丽莎加文:我觉得格列卫踢门的一点,因为这是一个非常成功的早期白血病药物,他们实际上结束了审判我记得,因为很多人受益。
Pam Sharma博士:这是正确的。
丽莎加文:所以,我们在前进,我知道你说,有一些其他免疫检查点封锁你们已经确定了。所以——
吉姆·埃里森博士:——不只是我们有现在更多的人在这个领域工作。
丽莎加文:所以同样适用于黑色素瘤登月在MD安德森,现在我们要去哪里呢?
Pam Sharma博士:现在有联合治疗黑色素瘤与anti-PD1 + anti-CTLA4登月,例如,不仅有其他代理所以挡住了抑制性通路如CTLA4和PD1那些现在已经形成的抑制途径co-stimulatory通路,你想打开一些途径如牛40、41 bb, i-clos,所有这些其他途径,我们认为也许,你知道,把一个抑制抗体块途径但抗体,co-stimulatory途径甚至这些事情可能是有意义的。这些都是不同的组合,通过管道和未来还结合目标代理。所以,例如,braf突变的黑色素瘤,braf抑制剂在那里工作很好,但即使你这些戏剧性的反应,他们往往不会长寿的反应。它们很短。所以给braf抑制剂结合anti-CTLA4、反PD1,免疫反应还包括所以你可以获得更多的长期反应与肿瘤。
丽莎加文:艾莉森博士,你认为,我用我们的总统使用的一个术语,博士。DePinho,你觉得我们绕月球在黑色素瘤?
吉姆·埃里森博士:我们接近,是的,我认为这将是第一个登月的存在,但我认为这样我认为肺癌和乳腺癌的癌症尤其会很快跟进。
Pam Sharma博士:前列腺癌。
吉姆·埃里森博士:前列腺癌。
丽莎加文:Sharma博士,这是多么令人兴奋吗?我的意思是,这可能是你一直在脑海中四处逛逛在埃里森博士的到来之前。这必须像一个全新的一天。
Pam Sharma博士:我不得不说这是一个令人激动的时刻。我免疫学博士学位,当然,我的医学在医学肿瘤学所以我一直看到病人很长一段时间,我一直在进行大量的临床试验之前anti-CTLA4和anti-PD1走了过来。年长的临床试验,我们给患者疫苗、多肽疫苗或蛋白质疫苗试图让他们的免疫系统打开根除肿瘤和那些并不是很成功。我们有传闻反应最多,现在有代理,你真的有一个更大比例的患者这样做绝对是很棒的。我的意思是我们都知道这一天会来这里只是高兴见到它最后,看到免疫疗法在这个方向。
丽莎加文:显然,埃里森博士,我们很高兴你在MD安德森,但是听起来你发现你的家。
吉姆·埃里森博士:我想是的。很高兴在这里。
丽莎加文:所以你看到会在明年吗?现在是ipilimumab是,我知道这是FDA批准商业—
吉姆·埃里森博士:——是的,这是FDA批准用于转移性黑色素瘤我可能会认为每一个黑素瘤患者在该国的一个主要癌症中心是,社区我不确定。我认为接下来发生的可能是anti-PD1抗体在肺癌和批准,很快我们将会看到希望,我很乐观,真的听起来的结果ipilimumab在前列腺癌。
Pam Sharma博士:我只想说,患者应该考虑寻找免疫治疗的临床试验,其中有很多,请开始与你的医生讨论。
丽莎加文:埃里森博士,你认为免疫疗法最后得到的信誉缺乏这么长时间?
吉姆·埃里森博士:我认为你肯定。12月的《科学》杂志评为免疫疗法作为他们的科学突破。所有的科学包括天体物理学,希格斯玻色子赢得了前一年,这是一个科学成就免疫疗法。
丽莎加文:我有最后一个问题。我认为我们这些记住犹大福克曼和抗血管生成,我认为,你知道,当然,时间了治疗癌症的方法,每个人都很兴奋,然后没有结出果实,但这听起来像是我们已经有了一个不同的故事。
Pam Sharma博士:我一定会这么认为。治愈这个词是肯定的我们所有的语言当我们患者免疫治疗代理问题是,并不是每个人的工作,所以我们需要找出为什么和如何使它对每个人都有效。
丽莎加文:太好了。非常感谢你,祝你好运在你的继续研究。188bet体育网址
Pam Sharma博士:谢谢你！
丽莎加文:如果你有问题关于任何你听说今天癌症新闻通,联系问MD安德森在1 - 877 - mda - 6789在mdanderson.org/ask或在线。谢谢你听这段插曲的癌症新闻通。收听播客系列。
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