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从第三阶段试验EMBRACA的新数据的研究人员在领导188bet体育网址得克萨斯大学MD安德森癌症中心的大学发现所述PARP抑制剂talazoparib并没有表现出对治疗转移性HER2阴性乳腺癌和突变在BRCA1 / 2基因统计学显著总生存率（OS）的益处。纳入研究大多数患者继续接受后续的全身治疗，这可能影响生存结果分析。该研究证188bet体育网址实显示talazoparib改善患者以前的结果报告的质量，寿命测量的是可用的化疗，有一个容忍的安全性。

The secondary endpoint results from theEMBRACA试验中今天提出了在American Association for Cancer Research（AACR）的年会詹妮弗·利顿，医学博士，教授乳腺肿瘤内科。初步分析结果之前发表在新英格兰医学杂志并且发现，与talazoparib治疗的患者当与化疗相比，已经显著延长无进展生存期（PFS）中，用8.6个月，中位PFS与5.6个月，分别。这导致食品和药物管理局批准，于2018年talazoparib。

EMBRACA是PARP单一的规模最大的试验患者的生殖细胞BRCA突变HER2阴性晚期乳腺癌。已经观察到324例死亡后使用意向治疗人群进行最终的OS分析。44.9个月talazoparib和36.8个月化疗的中位随访后，216例患者的talazoparib组和108例化疗组已经死亡。治疗与talazoparib的影响也是类似的，无论BRCA状态。

“总体生存始终是一个重要的终点，同时也为转移性乳腺癌患者是一个挑战，因为有许多可用的治疗选择，”利顿说。“许多这些患者还接收到的后续疗法，包括PARP抑制剂和基于铂的治疗，这可能潜在地影响这些结果。”

突变在BRCA1 / 2基因，占所有乳腺癌的5至10％，原因在正常DNA损伤修复缺陷。PARP抑制剂阻断另外的DNA修复途径，和PARP抑制剂的抗肿瘤作用可以在患者的BRCA突变得到加强。Talazoparib的工作原理是不仅抑制PARP酶，但通过捕获在DNA酶，以进一步防止DNA修复。

国际III期临床试验，EMBRACA，招收431例局部晚期或转移性和遗传性BRCA1 / 2基因突变。患者为HER2阳性的患者被排除在外，因为被批准用于这些癌症的靶向治疗。患者被允许最多三个以前的化疗，包括基于铂的治疗。

参与者随机2:1以接受talazoparib（287）或单药疗法（144）的医生选择治疗（PCT），无论是卡培他滨，布林，吉西他滨或长春瑞滨。参与者的54％有HR +疾病和46％有三阴性乳腺癌;BRCA1和BRCA2基因突变在45和55％分别分裂。

与患者的化疗组几乎60％相比，talazoparib组中的几乎一半的患者接受随后的PARP抑制剂或铂治疗。当在PARP抑制剂寻找具体地，患者的化疗组大约三分之一接收的后续PARP抑制剂，其变得越来越提供给患者或者通过试验或商业该试验的过程中，只有4.5％的谁收到talazoparib患者相比。

随后铂治疗物通过约46％的患者的talazoparib组中与患者的化疗组约42％相比，接收。

操作系统结果的解释可能已被随后的处理混淆，于是两个灵敏度分析占后续PARP抑制剂和/或铂治疗中进行。

分析表明，该OS的分析低估talazoparib的治疗益处。

Patient-reported quality-of-life measures revealed a prolonged time to deterioration of overall health, 26.3 months in the talazoparib arm compared to 6.7 months for the chemotherapy arm.

“Talazoparib仍然是治疗晚期乳腺癌和种系BRCA突变的选择，由于其无进展生存期的改善，说：”立顿“其他优势还包括它是一种口服每天一次的选项，以及在质量的证明改进生活转移性乳腺癌患者。”

3-4级血液学不良事件（AE）发生在接收talazoparib患者56.6％和化疗的38.9％。大部分3-4级的不良事件报告的talazoparib组为血液系统和最成功通过支持治疗和剂量修改管理。最常见的血液学AE在接收talazoparib患者是贫血，这是报告的接收talazoparib与接受化疗的患者19.0％的患者相比，54.9％。

Correlative studies currently are underway and analysis using the EMBRACA population to explore the effect of tumor BRCA zygosity and genomic loss-of-heterozygosity on efficacy outcomes also is being presented at AACR’s annual meeting by Lida Mina, M.D., associate director of Breast Programs at Banner MD Anderson Cancer Center.

这项研究是由Medivation公司，这是由辉瑞公司于2016年九月获得资助的利顿拥有研究经费来自诺华，辉瑞，基因泰克，葛兰素史克，EMD-Serono公司，阿斯利康和Zenith表观遗传学188bet体育网址，她曾在阿斯利康，辉瑞公司咨询委员会，和阿亚拉制药，所有未补偿。

MD安德森研究人员已经确188bet体育网址定潜在生物标志物为高级浆液性的响应卵巢癌(HGSC) to surgical resection alone or to化疗之前手术，提供了新的途径，探索提高卵巢癌的治疗。

其卵巢癌研究188bet体育网址结果，在与INOVA的卫生系统的合作，是今天发表在细胞报告。

HGSC占近90％的卵巢癌死亡。谁接受手术完全切除（R0）的患者有更好的结果，但它是未知的这个生存益处是否是由于积极的手术或手术切除的高档浆液性卵巢癌的生物学。

“我们的团队参与了癌症基因组图谱（TCGA）努力发现在卵巢癌的分子差异。然而，这些研究从接受手术切除的患者只用样品，并没有占到最积极的肿瘤需要化疗第一次手术前进行治疗，”说阿尼尔苏德，医学博士在各部门教授和副主任的转化研究188bet体育网址妇科肿瘤和癌症生物学和纸张的资深作者。

TCGA还没有进行免疫或细胞的分析并没有包括来自转移部位的样品。

Search for biomarkers to guide ovarian cancer treatment

为了了解这些肿瘤的深入，苏德，第一作者生物学Sanghoon李博士, assistant professor of系统生物学, and colleagues, conducted extensive analyses, including high-pass whole-genome sequencing, targeted deep sequencing, RNA sequencing, reverse-phase protein array, mass spectrometry-based proteomics/phosphoproteomics, immune-profiling, and integrated data analyses. The team conducted this work through MD Anderson’s卵巢癌登月。

“大多数研究只进行RNA分析，或者一个或两个类型的分析，但我们想进行全力以赴的努力，找到可用于临床决策的生物标志物，”苏德说。

本研究中使用基线原发性和转移性肿瘤样品从由一个系统的算法被分流要么手术切除或新辅助化疗和手术30例患者：10例有初次手术（R0）后没有可见的残留疾病，10后行新辅助疗法，但有较差的响应和10接受新辅助治疗具有优异的响应。研究人员188bet体育网址发现，R0和新辅助治疗组之间显著的分子和细胞的差异。

遗传差异可能有助于确定高品位浆液性卵巢癌的治疗

他们发现，从R0组肿瘤样品具有的显著较低表达NF1基因，RNA和蛋白质比从新辅助治疗组样品。以前的研究已经表明，NF1有助于肿瘤发生和化疗耐药的HGSC。虽然生物机制尚不清楚，这些研究结果表明，NF1可作为可能预测对手术切除对患者的高档浆液性卵巢癌新辅助治疗的生物标记物。

相较于新辅助治疗的样品，R0样品也有较少chromothripsis状图案，其中一个染色体碎裂和不正确重新装配。R0样品具有更少的拷贝数开关，而chromothripsis状图案分别定位于染色体6和19，而chromothripsis状在肿瘤新辅助图案被富集在染色体8和17（NF1位于17号染色​​体上）。

The researchers did not find any significant genomic differences between primary tumors and metastatic tumors. This suggests that the genomic instability of HGSC, including copy number and structure variation, might occur at an early point in disease progression.

免疫反应的差异

R0肿瘤与新辅助治疗的反应极佳肿瘤有显著更高水平的新抗原比对新辅助治疗疗效较差的肿瘤，而肿瘤R0有显著更具约束力强新抗原。这些高水平的新抗原的也用一个更好的免疫简档相关联，诸如肿瘤的免疫细胞和巨噬细胞减少的更多渗透。这些肿瘤相关的新抗原可能是能抽出健康细胞免疫治疗好目标。

化疗反应的标记

相较于肿瘤不得不新辅助治疗反应差，是有优异的响应有LCK和YES1，Src家族激酶磷酸化位点的显著表达水平较低。这些磷酸化位已经牵涉在T细胞发育和迁移信令，并且这些差异可作为生物标志物来预测HGSC化疗反应。

高档浆液性卵巢癌研究的下一步188bet体育网址

Because this in-depth analysis of high-grade serous ovarian cancer used baseline tumor samples before treatment, the research team plans to study tumor samples from patients after treatment. They also will look at promising biomarkers identified in this study to see if these genetic differences could be used for clinical decision-making or as therapeutic targets.

“病人高档浆液性卵巢癌不会来辅助治疗回应有最坏的结果;我们希望，以确定分子/细胞靶标和设计药物，可以改善这些患者的预后，”苏德说。“准确的生物标记物可以帮助我们精确的量身定制的治疗策略为所有患者HGSC。”

摘要：DDT01-03

在IPN60090的首次公开，代谢酶谷氨酰胺酶的小分子抑制剂（GLS1），研究人员从188bet体育网址得克萨斯大学MD安德森癌症中心的大学的治疗师发现和易普森生物制药报道这种新型药物的临床前发现和早期临床开发阶段。IPN60090，现在正在在调查I期临床试验，可以保持一定的肺癌患者和卵巢癌的利益。

MD安德森的GLS1程序已经启动，并通过先进的一队在科学家学院应用科学癌症（IACS）和转化研究推进治疗和创新肿瘤188bet体育网址（牵引）平台，治疗内发现两台发动机。该计划的发展继续与易普森，其合作行货治疗在2018年。

调查结果和关于正在进行的试验信息将在今天2020年呈现美国癌症研究协会的虚拟届年会我188bet体育网址杰弗里·科瓦奇，博士，牵引带研究所组长和GLS1程序的共同领导者。

“这方面的努力是我们的治疗探索中的战略，采取了全面的方法来个性化医疗的一个很好的例子，说：”科瓦奇。“我们的临床前数据表明，IPN60090可有效的谁需要更好的治疗方案的患者不足的群体，我们期待着从我们正在进行的临床试验结果。”

细胞代谢失调是癌症发展的特点，以及GLS1酶在许多代谢过程中起关键作用。因此，它使对于癌症治疗有吸引力的目标，说明科瓦奇。

IACS药物发现科学家鉴定IPN60090作为适合于临床试验的GLS1一个有效的和选择性的抑制剂，而在牵引平移研究人员证明其活性针对肺癌和卵巢癌的临床前模型的子集。188bet体育网址

进一步的分析显示响应，已经利用到最有可能确定患者受益的生物标志物。在肺癌，突变的KEAP1和NFE2L2基因，从而调节响应于氧化应激，使细胞对治疗IPN60090。类似地，在卵巢癌的代谢蛋白质的天冬酰胺合成酶（ASNS）的低表达预示在临床前模型响应于IPN60090。

“识别响应这些假定预测生物标志物，是我们正在进行的临床努力，以确保我们能够为患者提供最相关的治疗关键，”说蒂莫西A.邑，M.B.B.S.博士, F.R.C.P., associate professor of研究性癌症治疗和IACS的医疗主任。“这些患者组中特别地，代表这些癌症类型内的不同龛，都需要更有效的治疗选择。”

例如，肺癌患者窝藏KEAP1 / NRF2突变还没有从治疗中获益用免疫抑制剂检查站并有更糟糕的结果，解释邑，谁领导在MD安德森的IPN60090临床试验。

IPN60090 currently is under investigation in aI期剂量递增和剂量扩展研究治疗晚期实体瘤港KEAP1 / NFE2L2突变或具有低ASNS水平。该团队已经开发出新颖的CLIA认证试验，确定可能的患者受益，并监测药物如何有效作用。从临床试验初始数据表明，IPN60090有效地从患者抑制外周血单核细胞GLS1活性。

未来的审判同伙计划调查IPN60090联合检查点抑制剂，化疗和靶向治疗经科研人员为具有GLS1抑制潜在的协188bet体育网址同效益确定。

正在进行的研究是由易普森188bet体育网址通过全球授权和开发协议的支持。这项研究188bet体育网址是根据MD安德森的管理兴趣管理和监测计划的制度冲突。科瓦奇是就有关IPN60090材料的方法，使用和专利申请的共同发明人。该治疗师发现在部分由MD安德森的支持登月计划。

虽然转移性去势抗性前列腺癌（mCRPC）典型地具有以响应有限免疫治疗，患者在他们的肿瘤活性的T细胞反应预处理证据的一个子集有过长期生存在与易普利姆玛治疗的II期临床试验在得克萨斯大学MD安德森癌症中心的大学。

结果，今天出版科学转化医学，认为某些患者可能mCRPC受益免疫抑制剂检查站和provide biomarkers for identifying this subgroup.

“我们的研究结果表明，免疫检查点封锁，煽动肿瘤新抗原的T细胞反应，尽管在前列腺癌的低肿瘤突变的负担，说：”主要作者萨米特Subudhi，医学博士，博士, assistant professor of泌尿生殖系统肿瘤内科。“我们发现特异性标志物的患者获益最大，如T细胞密度和干扰素γ信号的子集，来帮助提高我们的选择病人与检查站阻断治疗的能力之一。”

与免疫检查点抑制剂，如最强的响应癌症黑色素瘤要么肺癌, tend to have high levels of underlying gene mutations, which leads to production of mutation proteins, or neoantigens, that can be recognized as abnormal by the immune system. Prostate cancers have relatively low mutation levels and fewer neoantigens present.

然而，更大的Ⅲ期临床试验中mCRPC患者的小团体已经看到了有利的结果来检验点抑制剂，解释Subudhi，这推动了研究人员询问是否有效的免疫应答可以通过检查站封锁在低层次的突变的肿瘤刺激。188bet体育网址

为了探讨这一问题，研究小组推出的协同MD安德森的II期临床试验188bet体育网址免疫治疗平台，这是通过相应的作者共同领导Padmanee Sharma, M.D., Ph.D.，泌尿生殖系肿瘤内科教授，免疫学。The platform is part of the institution’s登月计划^®，合作努力，加快科学发现的开发到临床进展是挽救患者的生命。

该试验入选30名MD安德森患者mCRPC 2015年1月和2018年的五月间，收到29易普利姆玛至少一剂，并能包含在最终的分析。第一次治疗后，中位随访期为45.5个月。

在所有患者中，根据射线摄影成像中位无进展生存期（PFS）为3个月，中位总生存期（OS）为24.3个月。8例（28％）经历3级毒性，其中最常见的是皮炎和腹泻，并且没有经验的分级4周或5的毒性。

研究人员188bet体育网址指出，59例PFS大于6个月，OS超过一年一个“利好”的队列，10患者的PFS不到半年的时间和OS不到一年的“不利”的队列。在分析的时候，六（67％）患者从“利好”队列还活着，带瘤生存为33个月和54之间。

通过这两个同伙比较预处理样品，一起检查站封锁改进反应相关的研究人员鉴定的标记。188bet体育网址那些在“有利的”队列中的肿瘤以及干扰素（IFN）-γ的信令的表达增加了细胞毒性和记忆T细胞的更高的密度。

此外，研究人员发现，从患者188bet体育网址中的“有利的”队列分离的T细胞能够识别和响应存在于他们的肿瘤的新抗原，而T细胞从患者“不利的”组中的并未以具有相同的响应。

“We were encouraged to see that prostate cancers with a low mutational burden do in fact express neoantigens that elicit T-cell responses that lead to favorable clinical outcomes,” said Sharma. “Our findings indicate that anti-CTLA-4 immune checkpoint therapy warrants additional studies in order to develop treatment strategies that may improve survival of patients with metastatic prostate cancer.”

展望未来，笔者计划调查中较大的，多机构的研究这个问题，以验证当前试验的结果。

这项研究188bet体育网址是由免疫平台和前列腺癌登月的部分资助^®，MD安德森的登月计划的一部分两者。这项研究188bet体育网址也被支持：Bristol Myers Squibb的，该站起来，癌症肿瘤研究所免疫学梦之队转化型研究资助，前列腺癌基金会青年科学家奖和美国国家癌症研究所（CA1633793，P30CA016672）。Padmanee Sharma和詹姆斯·艾利森是派克研究所的癌症免疫治疗在MD安德森的成员。

除了Subudhi和夏尔马，MD安德森的研究人员合作的研究包括：路易斯·旺斯，博士，耗着，博士188bet体育网址，豪尔赫Blando，博士，Shalini亚达夫，博士和清熊，所有的免疫治疗平台;亚历山大·鲁本博士，胸/头颈部肿瘤内科的;安娜·阿帕里西奥，医学博士，保罗玉米，医学博士，博士和Christopher Logothetis，医学博士，泌尿生殖系所有肿瘤医学;布赖恩·蔡平，医学博士，和Louis Pisters，医学博士，既有泌尿外科;帕特里夏·特龙科索，医学博士，病理学;丽贝卡·蒂德韦尔和彼得Thall，博士，既有生物统计学;

昌林俊武，博士，张建华，博士和安德鲁Futreal，博士，所有基因组医学的;和吉姆·艾利森博士，Immnology和免疫治疗平台。作者的信息披露的完整列表可与全文中找到这里。