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整体孢子摘要
Christopher J. Logothetis，M.D.，
首席研究员
Timothy C. Thompson，Ph.D.，
首席研究员
MD安德森癌症中心前列腺癌孢子(前列腺癌孢子)为转化研究创建了一个稳定和动态的基础设施，以满足并成功地解决前列腺癌患者减少痛苦和死亡率的具体挑战。188bet体育网址我们将继续以我们的能力进行创新的临床试验，并相信由我们的转化研究团队进行的新研究项目将在临床实践中产生实质性的进展和有意义的变化。188bet体育网址在目前的提案中，我们将我们的转化研究的挑战和目标定义为:1)定量定义前列腺癌风险以消除低风险前列腺癌的过度188bet体育网址治疗，2)开发新的治疗方法以克服去势抵抗性前列腺癌(CRPC)对现有疗法的耐药性，3)发展新的替代策略来治疗CRPC和难治性疾病。我们将通过识别和检测新的预测和预后生物标志物来确定早期前列腺癌患者治疗的188bet体育网址需要，开发和检测新的CRPC免疫疗法，实现这些转化研究的目标。开发和测试一种克服骨分泌素介导的骨转移对治疗的耐药性的新方法，以及开发和测试引入的联合疗法，以最大化CRPC的DNA损伤反应靶向治疗。我们将通过4个研究项目(包括1个人口科学研究项目)，3个支持核心(管理188bet体育网址、生物统计学和生物信息学、生物标本和病理学)，一个动态发展研究项目和一个有效的职业发展项目来实现我们的目标。我们乐观地认为，通过将基础研究成果转化为临床实践，我们188bet体育网址的研究工作将有助于降低这种毁灭性疾病的发病率、发病率和死亡率。
项目1：将Ipilimumab免疫疗法与CRPC批准的治疗策略集成在一起
詹姆斯P. Allison，Ph.D.，科学联合领导者
Padmanee Sharma，医学博士，临床联合领导
抗去势前列腺癌(CRPC)的主要治疗方法包括针对雄激素受体(AR)信号通路的药物和诱导抗肿瘤反应的化疗，以及在选定的男性中，疫苗和放射性药物骨靶向治疗。所有这些疗法的反应都是短暂的。相反，使用细胞毒性t淋巴细胞抗原4 (CTLA-4)靶向药物ipilimumab治疗，可以增强t细胞反应并产生记忆免疫反应，导致转移性疾病的持久消退和总体生存受益。最近一项ipilimumab在CRPC患者中的3期试验显示，在这些患者中有显著的反应，并改善了那些具有良好临床特征的患者的生存，这些患者往往对针对AR信号通路的治疗也有良好的反应。既往研究表明，抑制AR信号对免疫系统有积极作用。我们假设，通过靶向AR信号治疗的癌症患者将受益于添加抗ctla -4 (ipilimumab)免疫治疗。此外，由于免疫治疗缺乏区分肿瘤生长和免疫细胞浸润的成像能力，我们建议开发放射性标记抗体成像来评估肿瘤对免疫治疗的反应．我们的目标是将抗CTLA-4（IPILIMIMAB）免疫疗法与靶向AR信号传导途径的药物合理地集成，以提供耐用的临床益处，以提高前列腺癌患者的存活，并利用新的成像技术来准确识别肿瘤反应。
在该项目中，我们将通过检查最近完成的临床试验中获得的匹配肿瘤和外周血样品，识别与前列腺癌的抗CTLA-4（IPILIMIMAB）免疫疗法相关的分子变化。我们将使用免疫组织化学，免疫荧光，流式细胞术，基因表达研究和血清细胞因子分析进行深入检查试样。我们将在我们的新临床试验中展示最有希望的分子决定因素，其目的是将免疫系统与AR信号通路之间的相互作用联系起来。最后，因为我们的组鉴定了可以靶向的其他免疫分子，其可针对放射性标记的抗体进行成像，我们建议评估鼠模型中的这种可能性，以提供未来的临床试验数据。我们所提出的研究将提供数据，以使抗CTLA-4（IPILIMIMAB）免疫疗法的整合成为前列腺癌的治疗策略，诱导耐用的反应并提高整体生存，其目的是固化疾病。我们建议在三个具体目标中完成这一点。
特定的目标
目标1．为了鉴定指示机械途径的生物学变化，其有助于患有从前列腺癌患者获得的匹配肿瘤和血液标本的临床结果，该患者给予靶向AR信号通路加抗CTLA-4（IPILIMIMAB）免疫疗法。
目标2．确定ar靶向药物(ARN-509 +醋酸阿比特龙)治疗后并发抗ctla -4 (ipilimumab)免疫治疗的临床结果，并前瞻性评估目的1中确定的选定生物途径的有效性，以指示有助于临床结果的机制途径。
目标3．确定靶向B7-H3和B7-H4的功效与放射性标记的单克隆抗体作为检测前列腺癌的非侵入性手段。
项目二:靶向肿瘤微环境诱导的前列腺癌骨转移治疗耐药
林淑华，博士，科学联合领导
Gary E. Gallick，Ph.D.，科学联合领导者
John C. Araujo，医学博士，临床联合领导
前列腺癌的死亡率主要来自骨转移。近年来，一些新的靶向治疗骨转移的方法提高了患者的生存率。然而，对这些疗法的耐药性总是会出现。因此，迫切需要提高骨转移的治疗效果。目前肿瘤细胞获得耐药的理论是肿瘤细胞对治疗药物的适应性反应。然而，我们怀疑在治疗前由于肿瘤/骨相互作用而产生的“预先存在的”耐药性可能导致了不令人满意的治疗结果。应用阻断或防止这种“预先存在的”耐药性的药物应该会增加治疗效果。为了克服治疗耐药性，有必要了解前列腺癌骨转移中异常(编织)骨如何帮助肿瘤细胞生存和抵抗治疗。我们用cabozantinib(一种目前正在测试的治疗骨转移的药物)治疗了一种成骨前列腺癌异种移植物，并有了一个新的发现:活肿瘤细胞的治疗耐药胰岛主要分布在肿瘤诱导的编织骨周围。我们还发现了存在于编织骨中的因子(我们称之为“骨分泌素”)，并发现它们激活了肿瘤细胞的生存途径。 These findings lead to our overall hypothesis that肿瘤诱导的编织骨中存在的骨内菌能够激活存活途径并使前列腺癌细胞抵抗治疗．
为了验证这一假设，我们将确定:
1.骨分泌素如何激活增加前列腺癌细胞对治疗抵抗的信号通路?
2.这些途径是否可以受药物或抗体阻断鉴定的骨内泌度信号传导机制的抗体的影响。
3.在人类前列腺癌骨转移中是否激活了骨分泌途径。
的目标在该项目是测试阻断骨内介导的治疗耐药性是否是提高骨转移患者治疗疗效的有希望的策略。如果证明在异种移植动物模型中有效，我们将在临床试验中测试这些抑制剂。我们将进行测试的抑制剂已经在临床试验中。我们的提出的研究将为骨转移治疗带来新的概念，即抑制骨分泌素介导的治疗抵抗．我们预测，与骨转移前列腺癌中使用的目前治疗的肿瘤微环境介导的治疗抗性的组合抑制将导致在骨中停留前列腺癌进展方面的协同作用。
特定的目标
目标1．检查骨科通过激活FAK赋予治疗耐药性的能力。因为许多骨内泌虫是整联蛋白配体，导致FAK-Y397的FAK磷酸化，我们将研究PFAK-Y397在体外和体内赋予治疗抵抗力的作用。
目标2．检查第二代FAK抑制剂（VS-6063或VS-4718）对异种移植小鼠模型的克服骨分泌诱导的治疗抗性的影响。我们将：（1）检查VS-6063或VS-4718在体外抑制前列腺癌细胞中pfak-y397的效果;（2）检查前列腺癌异种移植物的VS-6063或VS-4718的药效学;（3）检查具有化疗的VS-6063或VS-4718的组合是否可以降低异种移植模型的治疗抗性。
目标3．进行临床试验，以检测CAK抑制剂（VS-6063或VS-4718）在具有治疗难治性骨 - 转移型前列腺癌的男性中的毒性和功效。我们将确定：（1）VS-6063（Defactinib）是否能够在MCRPC中抑制FAK磷酸化;（2）例如，VS-6063是否存在临床效益，例如，如果在骨转移前列腺癌患者中延长无进展的存活;（3）如果血清或骨髓组织型的分子签名，则表明特定患者群体更可能应对用VS-6063的FAK抑制。
项目三:以雄激素受体和PARP为靶点，在CRPC中合成致命性
Timothy C. Thompson，Ph.D.，科学联合领导者
Christopher J. Logothetis，M.D.，临床联合领导者
Paul Corn，医学博士，博士，临床联合领导
转移性阉割的前列腺癌（MCRPC）仍然是一种可治区疾病，需要新的基于分子机制的组合治疗策略。我们鉴定了一种雄激素受体（AR） - 和C-MYB-协调的DNA损伤响应（DDR）基因签名，其与MCRPC患者的阉割性，转移和减少总存活率高度相关。在该DDR基因签名同源重组（HR）DNA修复基因和HR调节剂（HRM）基因的高度表示。DDR基因签名中的相对大的HR / HRM基因占该组基因对前列腺癌进展的重要性。我们初步的临床前研究表明，依甲醛酰胺（ENZ），阻断雄激素与雄激素受体（AR）结合的第二代抗雄激素，抑制了大多数HR / HRM基因的表达，并用奥拉帕里布（OLA）协同作用，聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP1）抑制剂在抑制前列腺癌生长。此前，OLA与BRCA1 / 2或其他HR基因缺陷的多种恶性肿瘤中的合成致死性有关，其目标PARP1在基础切除修复（BER）中起着至关重要的作用，并据报道作为AR协调作用。在这个项目中，我们建议测试假设以AR (ENZ)和PARP (OLA)为靶点的“引入”策略将通过ENZ介导的HR/HRM基因活性的下调，以及OLA介导的对BER中PARP酶活性的抑制以及PARP在AR转录活性中的辅助因子作用，在mCRPC中产生合成致命性。引入试验设计将使我们能够有效地确定我们的生物学发现的临床相关性，将基线与单个癌症中靶基因的顺序调制联系起来．我们将在三个特定目标中测试这个假设。
特定的目标
目标1．在接受enzalutamide和/或abiraterone(新型雄激素信号抑制剂)治疗的mCRPC患者的骨髓活检中，描述HR/HRM基因特征。
目标2．使用临床前模型进一步描述和识别联合靶向AR (ENZ)和PARP功能(OLA)的联合治疗反应的预测性生物标志物的协同潜力。
目标3．进行一项临床试验，先用ENZ治疗CRPC患者，然后加入PARP抑制剂OLA，以获得更大的治疗反应，并将ENZ调节的HR/HRM基因标记与治疗反应关联起来。
项目4：线粒体，microRNA和新陈代谢预测侵袭性前列腺癌
顾健，博士，科学带头人
约翰·戴维斯，医学博士，临床联合领导
北岸大学临床联合领导者，M.D.，M.D.，Ph.D.。
由于常规PSA筛查，越来越多的人在早期发现前列腺癌，5年生存率接近100%。然而，许多筛查发现的前列腺癌是惰性的，但约90%的局限性前列腺癌患者接受前期积极的治疗，这通常会导致显著的发病率。相反，一些具有潜在侵袭性前列腺癌的患者可能会选择延迟治疗。这种过度治疗和治疗不足的困境对于临床定义为中度风险的患者尤其严重。仅凭临床变量不足以准确鉴别侵袭性疾病和惰性疾病。生物标志物是完善风险分层的迫切需要。在这个项目中，我们将重点研究三种有前景的生物标志物:线粒体DNA、microRNA和代谢物。这些多功能、相互关联的分子与肥胖有关，肥胖是侵袭性前列腺癌的已知危险因素。利用美国最大的两个前列腺癌患者队列，该项目将对这些带有临床变量的生物标志物进行综合分析，以更精确地定义侵袭性前列腺癌。我们将利用在诊断时比较极端表型(高风险前列腺癌与低风险前列腺癌)所获得的知识，更好地对临床定义为中度风险的患者进行分层。 There are four specific aims:
特定的目标
目标1．在诊断时确定侵袭性前列腺癌的新的遗传易感性因素。我们将使用三相设计:发现、内部复制和外部验证。我们设计了一个约20,000个单核苷酸多态性(SNPs)的定制阵列，其中包括miRNA调控途径中的SNPs, mtDNA中的SNPs，以及肥胖和前列腺癌易感的SNPs。
目标2．确定新的中间生物标志物，包括外周血白细胞DNA中的mtDNA拷贝数、循环mirna和循环代谢产物，作为诊断侵袭性前列腺癌的预测指标。我们将再次使用三相设计。
目标3．目的:检测经验证的生物标志物在特殊患者群体中的预后价值，包括gs7患者、接受前列腺切除术或放疗的局部患者，以及纳入MD Anderson主动监测研究的特殊人群。
目标4．构建包括流行病学风险因素，临床变量和来自该项目的生物标志物的多变量预后载体。我们将改善临床变量预测GS 7和局部患者接受前列腺切除或放射治疗的患者的预后。我们将使用完全基于临床变量的现有载体的预测准确性。
行政核心
克里斯托弗J. Logothetis，M.D.总监
Timothy C. Thompson博士，主任
Sue-Hwa Lin，Co-Director
行政核心为前列腺癌孢子pi和研究人员提供必要的支持，以最大限度地取得成功。它由博士指导。由Christopher J. Logothetis和Timothy C. Thompson博士共同领导，他是执行委员会的共同主席，并全面监督4个项目，另外2个核心项目，发展研究(DRP)和职业发展(CEP)项目，以及SPORE的科学方向。188bet体育网址核心主任和联合主任在关键决策方面依靠咨询委员会广泛而广泛的科学、研究和SPORE经验。188bet体育网址SPORE复杂的跨学科研究的成功部分取决于多种前列腺癌研究方法的整合。188bet体育网址该核心将克服跨学科合作和数据共享的障碍，并确保统一的翻译研究工作。188bet体育网址SPORE建立在该核心支持的规划、整合和转化研究的基础上。188bet体育网址其领导和工作人员将负责监测/规划科学活动;提供科学方向;重视翻译研究;188bet体育网址 ensuring interdisciplinary and inter-SPORE integration with major prostate programs within/outside MD Anderson and other broad translational research activities; and providing administrative and fiscal management (eg, personnel, budgets, office oversight, communication, organization of meetings, manuscript preparation, and progress and other reports to the NCI and SPORE committees, and support of Cores and Programs). Specific responsibilities of the Administrative Core are to: monitor research activity and provide stable and continuous leadership and direction; promote integration, communication, and collaboration among the SPORE and collaborating investigators at MD Anderson and other Texas Medical Center institutions; monitor scientific integrity and ensure overall compliance with all institutional, state, federal, and NCI regulations and requirements, as well as assurance for data quality control for the Biostatistics and Bioinformatics and Biospecimen and Pathology Cores; provide oversight for completion of DRP and CEP goals; convene, staff, and manage all necessary meetings; oversee expenditures and maintain budgets; communicate and consult with the NCI Translational Research Program Director and staff, including reports; increase awareness of prostate cancer research and patient advocacy in the community; address ongoing needs of minority and underserved communities in Houston and Harris County (Texas); and encourage and facilitate translational prostate cancer research by extramural groups within the region and throughout the US.
核心1：生物统计学和生物信息学核心
Do Kim-Anh博士，主任
凯文·库姆斯博士，联合主任
《前列腺188bet体育网址癌孢子》中提出的研究内容广泛，包括细胞系研究、动物模型研究和临床试验。这些研究将产生许多不同类型的数据，包括临床、流行病学、生化、免疫组化、药代动力学、基因型和免疫学数据。前列腺癌孢子的生物统计和生物信息学核心已经成为孢子内出现的生物统计和生物信息学需求的综合资源。这种资源具有灵活性，能够根据《孢子》项目的发展需求来匹配人员。我们能够在每个项目中纳入合理的实验设计原则，以提高研究结果的可解释性，使用适当的统计方法进行数据分析，并通过书面报告和与项目调查者的频繁互动对结果的解释做出贡献。我们可以将核心人员与SPORE项目特定领域所需的专业知识相匹配，以有效满足项目多个组成部分的持续需求。
特定的目标
目标1．在临床试验和其他实验（包括高维基因组和蛋白质组学研究）的设计和进行的指导下提供来自孢子的正在进行的研究。188bet体育网址
目标2．根据主要项目，发展研究和职业发展项目以及其他核心，提供创新和量身定制的统计建模，仿真技术和数据分析，以实现其特定目标。188bet体育网址
目标3．确保所有项目的结果都是基于精心设计的实验，并得到适当的解释。
目标4．在设计和使用信息系统中提供指导，以存储所有项目生成的适当数据;开发综合计算库和工具，用于制作记录，可重复的统计和生物信息分析;并支持使用这些工具以代表项目进行分析。
核心2：生物学和病理核心
Patricia Troncoso，M.D.总监
生物开发和病理核心将提供基础设施，生物肥库，异种移植工具，病态和技术专业知识，以及支持前列腺癌孢子项目所需的信息基础设施，并确保实现目标。这些目标是：1）开发预测工具，以更好地通知前列腺癌患者低风险疾病，以做出基于证据的决策，从而消除过度处理;2）明确了解抵抗目前可用的抗性抗阉割前列腺癌（CRPC）的抗性的分子机制，包括雄激素信号，免疫疗法，化疗和骨归疗法放射性药物的第二代抑制剂以及发展组合克服这些电阻机制的疗法;3）为具有CRPC和治疗 - 难治性前列腺癌的男性开发新的治疗选择。
凭借其专业的人员、设备、独特的生物标本资源和前列腺癌患者来源的异种移植(PDXs)，该Core将为前列腺癌孢子研究人员提供进行翻译研究所需的关键支持。188bet体育网址
核心人员和前列腺癌孢子调查人员之间的有效互动促进了翻译实验的规划，行为和分析，以最佳地使用有限的生物开发资源。核心病理学家在选择标本和基于组织研究的解释方面的参与促进了基础研究人员和临床调查人员的有效合作，并促进了分析的统一解释。188bet体育网址这种支持不仅存在于前列腺癌孢子调查人员，而且还存在用于合作机构和其他孢子的调查人员以及致力于解决前列腺癌挑战的调查人员的更广泛网络。
该核心的普罗米修斯信息系统提供了整合临床、病理和翻译数据所需的基础设施，促进了与生物统计学和生物信息学核心、项目和各种分析结果的解释的交互。生物标本和病理核心的基本功能体现在四个具体的目标。
特定的目标
目标1．收集，处理，注释，表征，储存和分配与前列腺癌相关的人类生物显影。
目标2．创建具有良好特征和质量控制的组织衍生物(包括患者来源的异种移植)，用于转化研究，并进行选定的基于组织的研究。188bet体育网址
目标3．为调查人员提供专业知识，以最佳地选择和使用生物学中的资源，分析技术和基于组织研究的解释。
目标4．提供信息解决方案（Prometheus），以确保安全可访问的方式与临床数据紧密集成生物开发采集，注释和分析工作流程。