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点击红色的加号，查看Joe Moakley白血病孢子研究项目的详细信息。188bet体育网址

Jean-Pierre Issa，M.D.
基础研究合作项目负责人188bet体育网址

着Kantarjian,医学博士
共同项目领导者，临床研究188bet体育网址

项目的起源

表观遗传疗法旨在重新编程基因表达在癌细胞中以达到治疗效果。迄今为止，DNMT抑制是髓性白血病中最有效的表观遗传疗法形式。通过孢子资金，项目调查人员开发（并验证）活细胞检测，以筛选达到与DNMTI相同程度的表观遗传学程度的药物。使用此屏幕，他们发现了一类新的表观遗传药物，通过抑制CDK9激活沉默的表达。CDK9是先前通过PTEFB复合物连接的转录调节剂，通过PTNAPII磷酸化并促进伸长率。新数据在节点的核心处的新数据放在调节基因沉默和激活的节点的核心。因此，靶向CDK9对抗肿瘤观点出现理想的基因表达具有倾向性作用：一种观察到同时基因激活（肿瘤抑制剂），抑制（癌基因），以及可能免疫敏化的干扰素反应的诱导。

已知的CDK9抑制剂(黄哌啶醇，SNS-032)在白血病中有活性，但会被严重的化疗毒性破坏。研究人员检查了已发表的PK/PD数据，发现临床使用的剂量至少比抑制CDK9所需的剂量高一个数量级，并推测观察到的毒性是典型的CDK1/2交叉靶点抑制。因此，更低剂量的CDK9抑制剂可以(通过CDK9抑制的表观遗传效应)保持活性，同时(通过避免其他CDKs)降低毒性。这与地西他滨的发展类似，从细胞毒性剂量(由于严重的延迟和不可预测的骨髓抑制而在1980年代被放弃)转向低“表观遗传”剂量(100毫克/立方米)²/课程与1,000-2,0000 mg / m²/当然）破获AML和MDS其显着的活动。通过类比，项目研究者推测，低剂量的CDK9选择性药物可以保存活性（通过抑制CDK9的后生效应），同时降低毒性（通过避免其他CDK）。在这种SPORE更新，项目研究者将阐明CDK9的后生效应的机制，确定对细胞功能和免疫反应抑制CDK9的下游效应，并在髓细胞性白血病进行了新开发的CDK9选择性药物的临床试验。

具体目标1。阐明CDK9介导的表观遗传沉默作用机制

转化目标。阐明CDK9抑制对改善表观遗传治疗潜力的贡献;这在白血病和MDS的临床试验中很容易被开发为一种新的治疗方法

具体目标2。研究单独抑制CDK9和联合抑制DNMT3A的功能后果

转化目标。开发合理的策略和涉及CDK9的抑制，在一种新颖的，CDK9选择性药物的临床试验中制备的新的组合。

具体目标3。MC180295的临床前和早期临床研究，一种新的选择性CDK9抑制剂。

转化目标。进行IND使一种新的CDK9选择性药物进入临床试验的研究，并将该药物首次用于人体试验，使用MTD和生物学最佳剂量的双重终点，就像低甲基化药物一样。

平移的相关性

该项目侧重于改善表观遗传疗法。在以前的孢子融资期间，项目调查员在癌症研究中开创了和冠军表观症和表观遗传疗法。188bet体育网址他们在20世纪80年代建立的剂量的1/80，临床前和临床上重新开发Depitabine作为表观遗传疗法。他们将实验室研究转化为II，II和FDA关键试验，导致2006年审188bet体育网址批MDS的FDA批准，以及2012年欧洲老年AML的EMEA批准。他们还探讨了5-day与10天的时间表，现在由其他调查人员追求。表观遗传疗法与脱氧丁滨和氮杂氨啶改善了MDS和AML的存活，但仅适度。MDS中位数生存与表观遗传疗法改善到2.5岁。患有低甲基化治疗的MDS的患者具有非常差的预后，中位生存率为4-6个月。在AML中，单药剂甲基化药物仅产生7-8个月的中位幸存者。这些发现突出了白血病和MDS当前表观遗传疗法的缺点，并强调了改善它的需要，以进一步延长40-60,000名患者每年诊断的AML或MDS的患者。骨髓性白血病开创的表观遗传疗法现在正在评估在包括免疫疗法（检查点抑制剂）的组合中的同种异体干细胞移植，淋巴瘤和实体瘤中的设置中的评价，其中肺癌和卵巢癌报道了有前途的结果。 Thus, advances in epigenetic therapy realized through the SPORE project may benefit knowledge in, and therapy of other cancers.

在之前的SPORE资助期，项目研究人员已经:1)开发了表观遗传学沉默基因表达的再激活报告细胞分析;2)筛选FDA批准的药物库，识别出多种未被怀疑的表观遗传活性药物;3)发现心脏苷能通过钙信号通路重新激活沉默的基因表达;4)阐明了一种新的基因沉默机制，包括钙通量信号传导到CAmKII，触发表观遗传调控因子(如MeCP2)的核向细胞质转移;5)对一种新发现的表观遗传药物(三氧化二砷，ATO)进行临床试验，表明地他滨+ ATO治疗MDS的疗效和生存率优于地他滨单用;6)研究了地西他滨与各种组蛋白修饰剂的组合，对组蛋白甲基化酶抑制剂有特异性，对HDAC抑制剂无特异性;7)对天然化合物库进行新药筛选，确定了几种表观遗传药物开发先导物;8)发现CDK9是一种新的表观遗传沉默调控因子，是新发现药物的靶点之一。此外，由于SPORE的努力，他们利用与制药行业的垂直合作，开发新的口服剂型地西他滨(Astex)和氮胞苷(Celgene)，并开发新一代更有效的表观遗传制剂，guadecitabine (Astex)。

在当前的SPORE项目中，研究人员将重点关注通过调节CDK9来增强表观遗传治疗的新方法，CDK9参与增殖细胞的表观遗传沉默。研究人员提出，以最低浓度的CDK9为靶点，可以激活肿瘤抑制基因，触发免疫基因标记，并抑制AML中超级增强子相关的致癌基因，同时避免了以往使用选择性较低的CDK抑制剂所观察到的严重副作用。经过广泛筛选，他们发现了一种新的选择性CDK9抑制剂。他们将研究CDK9的表观遗传调控机制，进行新的CDK9抑制剂单独和与地西他滨联合的临床前研究，进行新药ind激活研究，并进行具有双重药效学和毒性终点的1期研究。在整个过程中，他们将评估治疗样本的分子特征，可能定义对这种形式的治疗的反应/耐药性。

如果成功的话，这个项目可能会为白血病和其他癌症引入一种新的表观遗传疗法。

合作项目负责人介绍

联合项目领导人是Marina Konopsva，M.D.，Ph.D.和Jean-Pierre Issa，M.D. Konopleva是白血病和干细胞移植部门临床教授的教授和活跃的成员。她是临床翻译调查中公认的领导者，并根据实验室发现开发了临床试验。ISSA是Coriell医学研究所的总裁兼首席执行官，是关于表观生物学研究的专家 - 如何转动基因和脱离基因的影响会影响我们的健康 - 以及更好地理解老化188bet体育网址和癌细胞的表观遗传变化。

杰弗里·Molldrem医学博士
基础研究合作项目负责人188bet体育网址

理查德·查普林，医学博士
Co-Project领袖， 临床研究188bet体育网址

项目的起源

该项目的长期目标是开发针对母细胞和白血病干细胞中异常表达的蛋白酶的免疫疗法。研究人员发现了一种T细胞受体(TCR)样抗体(8F4)，对PR1的构象表位(VLQELNVTV)具有特异性，PR1是白血病相关蛋白酶抗原(LAAs) P3和NE衍生的肽，与HLA-A2结合。8F4诱导AML和白血病干细胞(LSC)的互补依赖性细胞溶解(CDC)，抑制AML祖细胞生长，但不抑制正常骨髓祖细胞生长，这为进一步研究8F4作为一种潜在的AML治疗单克隆抗体提供了支持。项目研究者的初步数据显示，8F4在体内阻止了AML的嵌入那人化8F4消除了异种动物模型中建立的人AML。因此，8F4是第一个在体内抑制AML和LSC生长并消除AML的tcr样单克隆抗体。在之前的白血病孢子研究期间，项目研究人员已经鉴定了8F4对人类AML的活性，进行了8F4的临床前治疗验证研究，并与制药行业(安斯泰来)合作，获得了8F4单克隆抗体的cGMP材料用于I期临床试验。因此，该项目的工作支持SPORE基金的总体目标，即发现、开发和临床试验白血病的新疗法。

虽然8F4的研究似乎前途无量，LSC的显著减少PDX-轴承小鼠需要长期与8F4处理。为治疗癌症，包括白血病，抗体具有有限的效果作为单一试剂。此外，在PDX模式的其他研究表明，8F4处理一些主要的反洗钱导致低PR1表达爆炸的人口的增长，但没有整体HLA-A2表达的变化。这种潜在的8F4抵抗或逃跑的机制表明，增加8F4为基础的疗法的效力将是其成功的临床应用很重要。在目前的提案中，研究者试图表征PR1的机制下调对AML后8F4治疗，并探索其他方法来增加已证明显著临床活动作为单药8F4的效力，基于已建立的治疗策略patients with CD19+ leukemia, (e.g. treatment with CD19xCD3 bispecific antibody blinatumomab; CD19 CAR T cells). The hypothesis is that AML will be more effectively eliminated by redirecting polyclonal T cells to target PR1/HLA-A2 through modifying T cells with an 8F4-CAR or with treatment using an 8F4xCD3 bispecific antibody. To test this hypothesis, they propose the following Specific Aims:

目的1。开展8F4在HLA-A2中的首次人体内I期临床试验⁺难治性AML /复发

转化目标。评价H8F4治疗在AML中的安全性和潜在疗效。如果成功，将该调查扩展为第II-III期枢轴临床试验，如疗效毒性和翻译结果评估反应机制的连续样品的疗效和翻译结果。

目标2。8F4治疗患者的AML母细胞和白血病干细胞的特征。

转化目标。评估8F4疗法的抗性机制，以确定这些机制是否可以用新形式的8F4靶向疗法（双特异性单克隆抗体构建体;推车靶向8F4）。

目标3。描述PR1交叉呈现的机制，并描述解决对8F4治疗耐药性的替代治疗方法。

SubAim 3。描述8F4处理后PR1下调的机制。

SubAim 3 b。研究8F4-CAR - T细胞对AML的临床前活性。

SubAim 3 c。对8F4-CAR - T细胞进行动物模型的临床前验证和安全性研究。

合作项目负责人介绍

共同项目负责人是Jeffrey Molldrem, M.D.和Richard Champlin, M.D. Molldrem在肿瘤免疫学，骨髓白血病，骨髓增生异常综合征和免疫治疗方面做出了重大贡献。Champlin是MD Anderson干细胞移植部门的主席，他在异基因SCT领域做出了一些开创性的观察和发现。他的主要目标是提高疗效和降低造血移植的风险，以治疗造血系统恶性肿瘤和选定的实体肿瘤。

平移的相关性

该项目探索免疫疗法对白血病的益处。利用免疫系统治疗癌症正在产生显著的效果。例如，针对CD19、CD22、CD33和CD123等的各种单克隆抗体;针对许多相同表面信号的双特异性单克隆抗体，针对CD19和CD22的嵌合抗原受体(CAR) t细胞治疗，以及各种实体和血液癌中的检查点抑制剂。项目研究人员长期致力于研究并参与开发髓系白血病的免疫疗法，最初是PR1疫苗(现在作为与188bet体育网址一家初创公司the vaccine company的垂直合作转移)，最近是人类8F4单克隆抗体的开发。这种由spore资助的研究开发的单克隆抗体的潜在治疗成功将在白血病和其他血液学恶性肿瘤中有广泛的应用，无论是在活动性疾病中还是在消除微小残留疾病中。188bet体育网址在之前的SPORE资助期，项目研究人员完成了该项目，旨在描述8F4的特异性和作用机制，并大规模生产cGMP质量药物，将其转化为AML的临床试验。

在当前的资助期，项目调查人员将继续关注生物免疫治疗与8F4，创一流TCR样单抗冲着白血病相关PR1 / HLA-A2复合物。为了支持8F4的临床试验中，MD安德森签署了安斯泰来制药的协议，支持大规模生产足够的cGMP的材料来完成多达阶段IB临床试验。现在有足够的药品生产测试8F4单克隆抗体的安全第一，在人类I期临床试验难治性，复发性AML，在2017年下半年。因此，在这个项目中的工作支持白血病SPORE的总体目标，以探索，开发和临床试验新的治疗白血病。

虽然8F4的结果看起来很有希望，但在移植了患者来源的异种移植(PDX)的小鼠中，要显著减少白血病干细胞(LSC)，需要8F4延长治疗时间。此外，用于治疗癌症(包括白血病)的抗体作为单一药物的效力有限。PDX模型的其他研究表明，8F4处理一些原发性AML PDX可导致PR1低表达的原细胞群生长，但HLA-A2总体表达没有变化。增加8F4剂量可消除PR1高表达和低表达的AML亚群。然而，8F4耐药或逃逸的可能性表明，提高以8F4为基础的治疗的效力对该方法的成功临床应用将是重要的。在目前的提案中，项目将描述8F4治疗后AML中PR1下调的机制，并探索增加8F4效力的替代方法，基于最近建立的双特异性抗体和CARs治疗策略，这些治疗策略在CD19+白血病患者中作为单一药物显示了显著的临床活性，如CD19xCD3双特异性抗体(blinatumomab)和CD19 CAR - T细胞治疗。研究人员假设，通过重定向多克隆T细胞以PR1/HLA-A2为靶标，通过使用8F4-CAR修饰T细胞，或使用8F4xCD3双特异性抗体治疗，AML将更有效地消除。新的特异性目标是:1)开展8F4在HLA-A2中的首次人I期临床试验⁺在难治性AML /复发。2)鉴定8F4单克隆抗体治疗的AML患者的AML细胞和LSC。3)描述PR1交叉呈现的机制，并描述针对8F4治疗耐药性的替代治疗方法，包括开发和评估AML动物模型中8F4- car - T细胞的活性。

如果成功，该项目将导致8F4单克隆抗体或可能受益表达这一目标癌症细胞疗法的形式完全新颖的免疫策略。这不仅适用于反洗钱，也给其他癌症，例如乳腺癌和肺癌，其中交叉存在的PR1的靶抗原和易受8F4杀伤。

凯蒂·雷兹瓦尼，医学博士，博士。
基础研究合作项目负责人188bet体育网址

伊丽莎白Shpall，M.D.
共同项目领导者，临床研究188bet体育网址

项目的起源

过继细胞治疗已成为一种强大的治疗方式，晚期癌症难以治疗的传统疗法。在接受自体cd19重定向T细胞治疗急性淋巴母细胞白血病(ALL)和其他B淋巴恶性肿瘤的患者中，已经取得了显著的疗效。CAR- t细胞有局限性:1)为个体患者生产自体产品在物流上很麻烦，而且对广泛的临床应用有限制;2)CAR- t细胞的制造通常需要几周的时间，这对于病情迅速恶化的患者来说是不切实际的。3)从经过大量预处理的患者身上产生临床相关剂量的CAR -t细胞并不总是可能的。

以前收集的同种异体产品可以克服这些限制;但是异基因t细胞(即使是hla匹配的t细胞)具有通过天然αβ t细胞受体介导的移植物抗宿主病(GVHD)的风险。自然杀伤细胞(NK)为CAR - T细胞提供了一种有吸引力的替代品。有功能的NK细胞可以来自多种来源。自体NK细胞可以在体外再生，但对自体肿瘤的活性有限，这不太可能被CAR工程克服。脐带血(CB)是一种很容易获得的异基因NK细胞来源，具有明显的优势。CB是一种现成的冷冻产品，从体外冷冻CB单位产生大量高功能NK细胞的方法增强了这一优势。这为广泛的可扩展性带来了希望，而这在需要筛查和白细胞分离的个体成人捐赠者中是无法复制的。NK细胞的一个缺点是在没有细胞因子支持的过继移植后缺乏持久性。尽管CAR- t工程NK细胞可能改善其持久性，但它们也可能产生潜在的严重毒性，如细胞因子释放综合征(CRS)或肿瘤外/靶上毒性，正如CAR- t细胞的报道。

长期目标项目研究的是使用CB来源的NK细胞开发新的基于细胞的疗法，通过188bet体育网址基因工程他们重新定义其特异性和提高他们的效力和安全性，以增强对他们所有的效应功能。项目研究者已经开发了一种新的策略来重定向CB衍生NK细胞的特异性通过用逆转录病毒载体遗传修饰它们来靶向CD19 +恶性肿瘤（iC9-2A-CD19.CAR-CD3zeta-2A-IL-15），其;1）结合的基因CAR.19重定向它们的特异性;2）异位产生IL-15，以支持他们的存活和增殖;和3）表达自杀基因，可诱导的胱天蛋白酶-9（IC9），可以被药理学激活以消除转导的细胞。使用这种方法，它们表明，工程改造的CB-来源的NK细胞表现出显着的功效，并增殖和体内持续存在。它们也可以有效地消除，以限制毒性。这些临床前数据提供了理由采取这种方法来门诊。

基于这些数据，研究人员假设NK细胞对ALL的抗白血病活性可以通过工程表达CD19的CAR和保护它们免受免疫抑制细胞因子TGF-beta的影响而增强。为了验证这一假设，他们提出了以下具体目标:

具体目标1．测试CAR基因工程的CB-NK细胞的安全性和抗白血病疗效。CD19改变其特异性，IL-15增强其体内持久性，基于iC9的自杀基因作为安全措施。

转化目标。获得临床毒性和功效结果，以指导进一步发展和扩展这种新的NK-CAR细胞疗法。

具体目标2。追踪转基因cb来源NK细胞过继后的命运，研究它们在体内的扩张和重建。

转化目标。验证转移的NK-CAR细胞的长期活力，功效和安全性。

具体目标3．确定基于iC9-2A-CAR19-zeta-2A-IL15的新型CAR构建物，同时包含显性阴性TGF-β II型，是否能保护NK细胞免受富含TGF-β的免疫抑制肿瘤微环境的影响。

转化目标。确定是否使用一种新的逆转录病毒构建靶向TGF-β/SMAD信号轴，除了CAR。CD19和IL-15，包括人类TGFβ受体II (TGFβ- dnrii)显性阴性基因，可保护转导的NK细胞免受免疫抑制肿瘤微环境的影响，用于下一代临床研究。

合作项目负责人介绍

该项目的合作，项目负责人是凯蒂雷兹瓦尼，医学博士，博士and Elizabeth Shpall, M.D. Rezvani is Professor of Medicine, Director of Translational Research, Medical Director of the MD Anderson GMP and Cell Therapy Laboratory and Chief, Section of Cellular Therapy, Department of Stem Cell Transplant and Cellular Therapy, MD Anderson She has an active research laboratory program in transplantation immunology where the focus of her research group is to study the role of natural killer cells (NK) cells in mediating immunity against leukemia, and to understand the mechanisms of tumor-induced NK cell dysfunction. Shpall is the Director of the Cell Therapy Laboratory and the Cord Blood Bank and Deputy Chair of the Department of Stem Cell Transplantation and Cellular Therapy. She has more than 30 years of experience performing stem cell transplants and translating stem cell graft manipulations from the laboratory to the clinic.

平移的相关性

该项目探索了一种新型的细胞免疫疗法，使用现成的工程脐带血来源的自然杀伤细胞治疗ALL。过继细胞治疗已成为一种强大的治疗方式，晚期癌症难以治疗的传统疗法。最值得注意的是接受自体cd19重定向T细胞治疗ALL和其他B淋巴恶性肿瘤患者的显著反应。尽管如此，car -修饰的t细胞还是有一些局限性:自体产物的产生在物流上很麻烦，而且广泛使用也有限制;CAR - t细胞的制造需要几个星期;从经过大量预处理的患者身上产生临床相关剂量的CAR -t细胞并不总是可能的。以前收集的异基因产物可以克服这些限制，但异基因t细胞(即使是hla匹配的)通过其自身的αβ t细胞受体介导，具有移植物抗宿主病(GVHD)的风险。自然杀伤细胞(NK)为CAR - t细胞提供了一个有吸引力的替代品。有功能的NK细胞可以来自多种来源。自体NK细胞对自体肿瘤的活性降低。 Cord blood (CB) is a readily available source of allogeneic NK cells with clear advantages. CB is available as an off-the-shelf frozen product, an advantage that has been bolstered by methods to generate large numbers of highly functional NK cells from frozen CB units ex vivo. Thus, the generation of CAR-transduced NK cells from frozen CB units stored in large global CB bank inventories holds promise for widespread scalability that cannot be replicated with individual adult donors who require screening and leukapheresis. A major disadvantage of NK cells is their lack of persistence after adoptive transfer in the absence of cytokine support. CAR-engineered NK cells may also exert potentially serious toxicity, such as cytokine release syndrome (CRS) or off-tumor/on-target toxicity, as reported with CAR T-cells.

该项目研究的长期目标是使用CB衍生的NK细胞开发基于小细胞的疗188bet体育网址法，并通过遗传工程来进一步增强它们的效应功能，以重新定义其特异性并提高其效力和安全性。具体目的是：1）进行一本人的临床试验，以测试已被设计成用于表达CAR-CD19以重定向其特异性IL-15以增强其的CB-NK细胞的安全性和抗白血病疗效。基于IC9的体内持久性和自杀基因作为安全措施。该研究由IRB和FDA批准（协议2016-0641，IND 17321）。2）追踪遗传改性的CB衍生的NK细胞的命运在通过后进行缩进并研究其在体内的扩张和重构;并与疾病反应相关。3）确定基于IC9-2A-CAR19-ZETA-2A-IL15的新型汽车构建体还包括显性阴性TGF-β型II受体可以保护来自TGF-β富含免疫抑制肿瘤微环境的NK细胞。

如果成功，该项目可能产生NK-CAR细胞疗法的一种新的形式，这将是容易获得的（关闭的，现成的），并可能更有效的和比当前CAR-T细胞疗法毒性较低。该战略以后可以扩展到其他癌症靶点，包括CD22，CD33和CD123。

Giulio Draetta，医学博士，博士。
基础研究合作项目负责人188bet体育网址

滨海Konopleva，医学博士，博士
共同项目领导者，临床研究188bet体育网址

项目的起源

关键能量产生途径的代谢重编程是包括白血病在内的癌症的关键致癌特性之一。虽然加速糖酵解被认为是肿瘤最常见的特征，但SPORE项目的研究人员和其他人已经表明，AML细胞在线粒体特征上是独特的，并增加了对氧化磷酸化(OxPhos)的依赖。与正常细胞不同，AML细胞，包括引发白血病的细胞，过度表达抗凋亡BCL-2蛋白，在OxPhos被抑制后，由于备用容量低，无法充分上调糖酵解。这种独特的代谢和线粒体生物学使AML容易受到以OxPhos和BCL-2为靶点的策略的攻击。IACS-010759是与先进癌症科学研究所(IACS)/MD Anderson合作发现的一种新型OxPhos抑制剂，其抑制细胞呼吸可导致AML亚群的代谢灾难，并在原发性CD34中产生深刻的生长抑制作用⁺AML细胞，对正常骨髓(BM)细胞毒性最小。项目研究人员的初步数据进一步表明，对BCL-2抑制的抗性与OxPhos改变有关，OxPhos抑制剂和BCL-2抑制剂venetoclax联合在亲代和venetoclax耐药细胞中具有协同作用。在原发AML细胞的原位异种移植中，每日给药IACS-010759可延缓疾病进展，抑制OxPhos和抑制缺氧。一项IACS-010759在AML中的首次人体内I期临床试验正在MD Anderson (PI-Konopleva)进行，初步药效学研究表明，IACS-010759可降低耗氧量，与靶上活性一致。在该提案中，研究人员将利用MD Anderson药物发现部门的专业知识，以及PI对肿瘤代谢的广泛关注，以及使用细胞、生化和遗传方法对原发患者来源的AML肿瘤进行深入分析的经验。他们将建立OxPhos抑制剂与标准化疗和BCL-2抑制剂venetoclax的组合。主要假设是白血病和白血病起始细胞的关键代谢依赖，如氧化磷酸化，影响白血病的生存和化疗敏感性;OxPhos和BCL-2抑制剂联合阻断线粒体呼吸，可消除引发白血病的细胞，提高抗白血病疗效。为了验证这一假设，他们提出了以下具体目标:

具体目标1。表征AML的分子亚组，其依赖于烟道存活，并检查IACS-010759与BCL-2抑制剂venetoclax的组合疗效。

转化目标。检查基因组定义的AML子集的敏感性和RNA签名（体外主要AML样品），并研究毒品抑制和BCL-2阻滞之间协同作用的分子机制

具体的目标2。研究标准化疗或BCL-2抑制后残留的AML细胞是否需要OxPhos，并测试IACS-010759对in残留细胞的影响体内AML PDX模型。

翻译目标。B.基于临床前数据，优化OxPhos联合BCL-2抑制或标准化疗的序批给药，并表征反应的生物标志物，目标是转化为I期临床试验。

具体目标3。对挽救性1或2例AML患者进行标准化疗和BCL-2抑制剂Venetoclax联合IACS-010759的1/2期研究。

翻译目标．该研究将为未来IACS-010759关键的II期和III期联合临床试验铺平道路，目的是提高AML患者的生存率。

合作项目负责人介绍

该项目的联合项目负责人是医学博士Giulio Draetta和医学博士Marina Konopleva, Draetta是MD Anderson的高级副总裁、首席科学官、基因组医学教授。他在学术界和制药行业工作多年，领导肿瘤学领域的药物发现研究。188bet体育网址Konopleva在细胞凋亡、缺氧、代谢和白血病微环境研究方面有着丰富的经验。188bet体育网址

平移的相关性

该项目拟开发一种新的治疗策略靶向AML氧化磷酸化（氧化磷酸化）。项目研究人员此前曾表明，AML细胞在它们的线粒体特征独特，并且对氧化磷酸化的依赖增加。AML细胞，包括的LSCs，不像正常细胞，过表达抗细胞凋亡Bcl-2蛋白，而且无法上调糖酵解氧化磷酸化被抑制后充分。这种独特的代谢和线粒体生物学使AML容易受到以OxPhos和BCL-2为靶点的策略的攻击。与IACS-010759，氧化磷酸化的新颖的抑制剂的细胞呼吸的抑制，内部开发的，导致AML的子集并诱导初级CD34深刻生长抑制作用代谢灾难⁺AML细胞，对正常骨髓(BM)细胞毒性最小。项目研究人员的初步数据表明，对BCL-2抑制的抗性与酸羟苯乙烯的改变相关，并且毒物抑制剂和Bcl-2抑制剂venetoclax的组合在亲本和抗威醛细胞中的协同作用。它们显示在原发性AML细胞的原位异种移植物中，用IACS-010759进行耐受性，抑制烟道和人AML患者衍生的异种移植物（PDX）的小鼠延长存活率，减少了通过“下一个 - 下一步测量的表型定义的LSC级分。生成“质量细胞术技术（Cytof）。他们目前正在进行AICS-010759中的第一期IIACS-010759的临床试验，并且初步的药物动态研究表明，以安全可耐用的剂量，与目标活性一致的氧消耗降低。

在SPORE的新项目中，研究人员将结合MD Anderson药物研发部门的专业知识(广泛关注肿瘤代谢)和他们自己的经验，使用细胞、生化和遗传学方法对原发患者源性AML肿瘤进行深入分析。他们将建立OxPhos抑制剂与标准化疗和BCL-2抑制剂venetoclax的临床前联合。核心假设是AML的关键成分，如启动白血病细胞对OxPhos的代谢依赖，影响白血病存活和化疗敏感性，而OxPhos和BCL-2抑制剂联合阻断线粒体呼吸将消除白血病启动细胞并产生显著的抗AML活性。这些研究将为未来与IACS-010759的联合临床试验铺平道路，目的是提高AML患者的生存率。该项目的目标是:1)鉴定依赖OxPhos生存的AML分子亚群，并研究IACS-010759与BCL-2抑制剂venetoclax的联合疗效。2)验证标准化疗或BCL-2抑制后残留AML细胞存活需要OxPhos的假设，并在体内AML PDX模型中研究IACS-010759对这些残留细胞的影响。３）进行氧抑制剂IACS-010759与BCL-2抑制剂venetoclax的组合的II-II研究，并用重复/难治性AML的患者用标准的抗AML化学疗法进行。

如果成功，该项目将产生一种针对AML细胞独特代谢的新疗法，并可能使部分对当前标准化疗具有高度耐药性的患者受益。

点击红色的加号，以查看Joe Moakley白血病孢子核的详细信息。

滨海Konopleva，医学博士，博士
Jean-Pierre Issa，M.D.
共同领导者

核心的成因

我们认为上述项目代表了创新，精心设计，假设驱动和高度可行的多学科翻译研究。188bet体育网址为了完成这项研究，我们必须有一丝不苟的188bet体育网址管理，开放沟通和一丝不苟的财政监督。

共同领导人介绍

The co-leaders of this core are the two co-leaders for the Leukemia SPORE, Marina Konopleva, M.D., Ph.D., and Jean-Pierre Issa, M.D. Konopleva is a distinguished physician-scientist with a strong record of translational research and developmental therapeutics in leukemia. Issa is an eminent researcher who has made major contributions to the area of mechanisms of methylation in cancer. Both co-leaders have extensive experience in the successful conduct of large-scale translational research studies in leukemia.

史蒂文·科恩布劳，M.D.
领袖

Jean-Pierre Issa，M.D.
共同领导

卡洛斯•Bueso-Ramos医学博士
共同领导

在MD安德森白血病孢子的主要目标是提高白血病患者的治疗。要达到这个目标，基本组成部分是注重转化研究涉及人体组织和血液标本，目标和正常组织，两者的目标和正常组织的治疗效果评价的生物学允许调查，以及相关的生物标志物的调制行为。188bet体育网址为了达到这些目的，白血病样品分销，银行和Array剖析核心将收集，处理和维护患者的人体组织标本，将分散这些组织中白血病孢子调查。芯也将提供RNA和蛋白质的表达，这提供深入了解细胞生理学如信号通路活性的基因组范围的分子谱。

组织获取和血液病理学核心有以下目标:

• 建立和维护一个完整的细胞，血清，DNA, RNA和蛋白质的仓库，从AML患者的血液和骨髓标本中获得。
• 保持全面，前瞻性的互动的在线数据库，具有详细的临床和病理数据，用于核心收到的样本。
• 提供来自AML患者样品的反相蛋白阵列（RPPA），用于筛选批量白血病细胞，白血病干细胞和间充质基质细胞（MSC）中的蛋白质表达。
• 为基因表达谱(GEP)提供RNA-Seq数据解释。
• 通过分享血液和骨髓资源，促进间歇性和平白血病孢子合作。

李学林黄博士
领袖

小平苏博士。
共同领导

核心的成因

白血病孢子的生物统计学、数据管理和生物信息学核心将是一个全面的多边资源，用于数据采集和管理，实验室实验和临床试验的设计，创新统计方法的开发，统计分析，并发表通过白血病孢子产生的翻译研究。188bet体育网址

该核心将在所有项目中纳入健全的实验设计原则，使用适当的统计方法进行数据分析，并通过书面报告和与项目调查人员的频繁互动对结果进行解释。该核心将提供一个集成的数据管理系统，以促进所有项目和核心之间的沟通，该系统将定制以满足白血病孢子和白血病系的需求。这一过程包括前瞻性数据收集、数据质量控制、数据安全和患者保密。因此，从开始到报告，转化实验将受益于SPORE资源，这些资源将被用于增加现有的MD Anderson生物统计学资源。

核心共同领导者的介绍

雪玺黄，博士，癌症研究统计设计和分析有很大的经验。188bet体育网址黄先生对100 +临床试验进行了统计设计，并审查了150 +临床试验方案。他发表了100多个同行评审统计方法和医学协作文件，主要研究专注于存活分析，特别是分析复发性疾病和纵向数据。188bet体育网址邓小平苏，博士，博士学位的研究集中在鉴定大规模多维基因组数据的综合188bet体育网址分析，识别癌症基因组中的遗传改变模式。苏的专长一直在开发强大的统计模型和有效的算法，以检测包括躯体突变的分子像差，拷贝数改变，转录表达变化，以及使用下一代测序（NGS）平台的表观遗传改变。

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威廉普利，博士。
共同董事

滨海Konopleva，医学博士，博士
共同董事

项目的起源

创新白血病转译研究的成功关键依赖于对新颖的、有时是“高风险、高回报”的试点项目的资助，这些项目可能188bet体育网址不受主流资助场所的青睐。由Marina Konopleva医学博士和William Plunkett博士共同领导的白血病孢子发育研究项目(DRP)将成为白血病项目的种子资金来源，以:188bet体育网址1)探索和支持创新的白血病转化研究思路，这些思路可能成熟为完整的SPORE项目或产生同行评审的研究经费支持，并可能188bet体育网址转化为临床相关白血病发现;2)鼓励其他研究领域的成功研究人员考虑将他们的专业知识投188bet体育网址资于白血病创新转化研究。实验室和临床研究项目都有资格获得资助，只要它们是转化性质的188bet体育网址。SPORE DRP有一个关键的任务:发展转化研究，产生临床可测试的假设，可能转化为改善白血病患者的预后。188bet体育网址

董事介绍

威廉普利，博士。和Marina Konopleva，M.D.，Ph.D.此项目的联合负责人。宾吉是一个著名的科学家，其研究的追求都涉及到新的治疗方法的发展。188bet体育网址Konopleva是一位杰出的医生，科学家与翻译研究和白血病的发展治疗的良好记录。188bet体育网址

滨海Konopleva，医学博士，博士
共同董事

威廉普利，博士。
共同董事

项目的起源

虽然培训在血液学，肿瘤学奖学金和早期肿瘤的职业生涯往往强调在临床护理和临床试验的开展专业知识，大多数在癌症研究的最新进展，从破译癌症及其微环境的分子病理生理学，识别选择性的目标，发展衍生188bet体育网址新型靶向和免疫。因此，指导方案的基础，转化和临床研究提供了提供均衡的职业发展机会，癌症研究人员的新的一代的机会去发现不同的激情和对这个新兴领域显著的贡献。188bet体育网址职业提升计划（CEP）提供了一个密集的职业发展非常有才华的年轻研究人员，或谁希望探索一个新的职业方向，国际知名专家白血病强劲的辅导下，那些成立调查。该CEP旨在提供结构化辅导的机会，专家指导和专门的时间选择有竞争力的学术医生，科学家，医生，研究人员，和基于实验室的科学家探索白血病转化研究的全谱。188bet体育网址

董事介绍

Marina Konopleva医学博士和William Plunkett博士担任这个项目的联合主任。Konopleva是一位著名的医学科学家，他的专长是白血病发展治疗。普伦基特是一位杰出的科学家，在职业发展方面有着丰富的经验，培养了50多名科学家和内科科学家作为研究生、博士后研究员和医学肿瘤学研究员。