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项目负责人:迈克尔工头博士。(临床)
负责人:格里高利Lizee博士。(基本)

免疫治疗用抗体针对封锁分子PD-1检查站和CTLA-4没有展示在绝大多数直肠癌临床活动。相比之下,一种罕见的子集结直肠癌肿瘤显示微卫星不稳定性(MSI-high)证明标记反应PD-1治疗,类似于其他高突变或超过观察黑色素瘤、肺腺癌等癌症。这种突变负荷之间的相关性及临床反应表明检查站所产生的抗肿瘤免疫抑制剂调节主要通过激活的T淋巴细胞识别突变肽由HLA类分子。在个别病人识别突变肽抗原决定基的目标仍然是一项艰难的技术挑战,最近的进步下一代测序(上天)提供了一个坚实的基础来构建这些努力。揭示突变靶抗原在个人癌症患者将有利于“精密免疫疗法”战略中,对多个肿瘤抗原表达的免疫反应可能生成的病人使用多价多肽疫苗。这个提议的具体目标是生成一个有效的、个性化的疫苗方法治疗转移性结直肠癌患者手术后复发的风险很高。具体来说,我们将测试的假设疫苗接种策略针对多个突变结直肠癌肿瘤抗原和免疫佐剂的特定组合能够防止复发微小残留病(MRD)设置在post-hepatectomy大肠癌患者。成功的疫苗接种可能是建立在低体积疾病,我们提出探讨个性化肽疫苗接种方法在结直肠癌患者辅助设置在循环tumor-derived DNA检测突变(ctDNA)随着时间的推移,可以监控。我们的初步数据显示,提出个性化的疫苗接种策略是可行的,现在有几个结直肠癌患者接受疫苗接种在MD安德森正在进行的临床试验。此外,我们的临床前鼠标数据表明toll样受体配体,anti-CD40,检查点封锁可以是非常有效的佐剂组合体内。 However, it is critical to understand the optimal combination of agents to use for vaccination in order to translate these findings into more effective vaccine strategies for our colorectal cancer patients.

项目负责人:大卫Tweardy博士。(基本)
负责人:爱德华多Vilar-Sanchez,医学博士博士。(临床)

转录的证据正在增加,信号传感器和催化剂(STAT) 3有助于零星和高风险大肠癌致癌作用产生背景的炎症,如炎症性肠病(IBD),以及遗传种群,如家族性腺瘤息肉病(FAP)和林奇综合症(LS)。炎症性肠病表现为溃疡性结肠炎(UC)或克罗恩病(CD),构成吸引力的模型来研究炎症的贡献肠癌致癌作用。STAT3α促炎和抗凋亡,而STAT3βSTAT3α对抗这些影响。通过葡聚糖钠盐诱发小鼠炎症性肠病(DSS;加州大学)或三硝基苯磺酸(TNBS; CD)更严重的转基因小鼠表达只有STAT3α与野生型小鼠相比。我们开发了一个强大的小分子STAT3抑制剂,C188-9,目标phosphotyrosyl peptide-binding口袋内的STAT3 SH2域块STAT3激活(磷酸化酪氨酸(Y) 705, pY-STAT3]。C188-9政府阻止IBD DSS和TNBS所致。在其他的研究中,老鼠缺乏STAT3在肠道上皮细胞显示减少肿瘤的大小和减少肿瘤发病率的模型colitis-associated结直肠癌(azoxymethane (AM) + DSS)。FAP是由生殖系APC突变引起的。减少基因水平的STAT3在Apc GEMM肠息肉的数量减少。MSH3 STAT3激活导致extra-nuclear封存,这可能会进一步损害DNA错配修复(dMMR) LS肠上皮细胞轴承的另一个dMMR酶的突变导致增加结直肠癌的风险。 Our preliminary data using a CLIA-certified pY-STAT3 IHC stain and scoring system supports the activation of STAT3 signaling in normal-appearing mucosa that is further increased in colorectal cancer samples from IBD, FAP and LS patients. The long-term goal of Project 2 is to determine if C188-9 will be of benefit in the prevention of colorectal cancer. The central hypotheses are that STAT3 contributes to colorectal cancer development in patients at risk for colorectal cancer and can be targeted successfully with C188-9. The objectives are to determine the effects of targeting STAT3 with C188-9 for prevention of colorectal cancer in mouse models and the contribution of STAT3 signaling to colorectal cancer development in IBD, FAP and LS patients.

项目负责人:Shubham喘气,医学博士。(临床)
负责人:安德里亚Viale博士。(基本)

胰腺导管腺癌导致所有癌症死亡的6.9%在美国,和> 1.5%的美国人口将诊断为胰腺导管腺癌在他们的一生中。尽管更好的理解基因组景观和肿瘤微环境的重要性,没有这种疾病的总体生存有意义的转变。因此,这个致命的疾病新的治疗策略代表紧急未满足临床需要。超过90%的胰腺导管腺癌港激活KRAS突变,早期事件在疾病发病机理在胰腺上皮内瘤(PanINs),胰腺导管腺癌的前驱病变。越来越多的国际米兰,肿瘤内异质性在胰腺导管腺癌是赞赏,包括喀斯特依赖性。微分依赖喀斯特一直与代谢改变依赖关系。在一个特定的背景下,我们的团队使用了一个诱导致癌Kras-driven胰腺导管腺癌模型证明,在灭绝致癌喀斯特,持久Kras-independent肿瘤起源细胞新陈代谢(抽搐)表现出一种不同于Kras-dependent癌细胞的肿瘤。而大部分的Kras-dependent癌细胞肿瘤表现出高水平的糖酵解代谢相关性,Kras-independent抽搐显示受损的糖酵解和增加线粒体呼吸。类似的观察是在抽搐源自人类胰腺导管腺癌PDX模型,这表现出减少葡萄糖通过糖酵解和高通量OXPHOS活动。这些抽搐港有限代谢可塑性,使他们特别敏感的抑制线粒体的活动。 Thus, heterogeneity of pancreatic ductal adenocarcinoma is not only defined on the genomic and cellular levels, but also defined by distinctive metabolism programs controlled by oncogenic signaling. However, to date, the documented dependency of some tumors or tumor cell subpopulations on OXPHOS has not yet been exploited therapeutically. We will explore the biology of response to treatment with metabolic inhibitors in these contexts, using a combination of ex vivo and in vivo studies, as well as evaluating patient response via clinical correlatives (transcriptomic signatures, hyperpolarized pyruvate-magnetic resonance imaging, quantitative CT scan) in planned phase 1b and phase 2a clinical studies in patients with treatment-naïve or refractory disease (phase 1b) or patients who have responded to prior standard-of-care chemotherapy (phase 2a)

导演:斯科特•Kopetz医学博士博士。
副主任:Anirban Maitra, M.B.B.S。

管理核心(Core 1)将负责所有孢子的成功执行和管理活动相关的金融监管和协调,组织的所有必要的会议,宣传和记录所有的项目和其他两个核心。这个小组还将提供临床试验监管活动;确保遵守所有机构,联邦和NCI-specific法规;并监督事业的同行评议和监督过程改进计划和发展研究项目。188bet体育网址核心将由Drs。斯科特•Kopetz Anirban Maitra大卫表示“状态”。

导演:Dipen丸博士。
副主任:华敏,医学博士博士。

核心2将协调有关收集、加工、存储和分布的带注释的人类和小鼠biospecimens孢子的所有项目,包括职业增强项目(CEP)和发展研究项目(DRP)。188bet体育网址将由两个国际知名的共同核心胃肠/胰腺病理学家,Drs。王Dipen丸和华敏。对人类biospecimens,核心将与各种机构系统接口(PDMS ePRTCL,核心,电子健康记录(EHR),或者Biospecimen的信息管理系统(智能化))。Biospecimen资源从降低胃肠道组织银行包括采集的新鲜/快速冷冻和福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤和正常标本2500多切除肝大肠癌转移(包括tma),从334年采集的新鲜,冷冻腺瘤患者和福尔马林固定石蜡包埋标本870或更多的零星的腺瘤患者或家族性腺瘤息肉病。现有biospecimen可用资源胰腺银行包括采集的新鲜/快速冷冻肿瘤和正常组织样本惠普尔切除的胰腺导管腺癌232例,用福尔马林固定石蜡包埋标本和额外的672名患者,包括从胰腺导管腺癌组织微阵列和管内的胰腺粘液性肿瘤。核心将支持项目1通过协调未来的血液采集,与国际旅游展的低温贮藏和运输。具体来说,核心教员将前瞻性收集、处理和分发新鲜肝大肠癌转移的肿瘤和正常样本获取镜像部分后组织学质量控制。核心将提供福尔马林固定石蜡包埋标本的正常,腺瘤和癌项目2。核心还将提供biospecimen资格服务,包括但不限于,病理特征的人类和小鼠组织对待STAT3抑制剂,和免疫组织化学染色和解释,包括验证p-STAT3染色的自动图像分析在CLIA-certified设施。 The Core will provide freshly resected pancreatic ductal adenocarcinoma samples for patient derived xenografts and ex vivo live tissue sensitivity assay (LTSA) for Project 3. In addition, the Core will provide histopathology characterization, immunohistochemistry services and interpretation guidelines for both preclinical samples from the ongoing co-clinical trials. The Core personnel, along with the ITB, will enter detailed information related to all processes of biospecimen collection, processing, qualification, distribution and analytes extraction into BIMS. The Core activities will lead to enhancement of these functionalities of Tissue Station and design a new interface specific for GI SPORE in the Tissue Station.

导演:迎园博士。
副主任:瑞安太阳,博士。

生物统计学和生物信息学核心指导实验设计提供全面的服务,以优化定量数据分析和维护统计理由和解释结果。具体来说,核心将实施健全的实验设计原则,根据地址为每个项目具体的科学问题。核心也会使用适当的统计方法进行数据分析和生物信息学算法和将有助于解释结果与项目调查人员通过书面报告和频繁的互动。只要适当,核心将开发新的分析工具,以解决新的挑战在分析各种数据,尤其是高通量基因组和蛋白质组数据。核心成员将参加每月的孢子与所有项目调查人员会议,确保统计和数据分析/管理问题仔细考虑每个孢子在所有阶段的实验。因此,从开始到报告和出版物,基本的实验室和转化实验将受益于孢子程序,将用于扩大现有的MD安德森生物统计学资源。