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定义靶向治疗的免疫效应
我们的实验室首次描述了braf靶向治疗对黑色素瘤的免疫效果。在我们最初的研究中,我们第一次化验BRAF-mutant和BRAF-with细胞株与靶向治疗,治疗前后和新颖的观察,治疗和靶向治疗与显著增加黑色素瘤相关抗原表达是与增强抗原T细胞反应。接下来，我们描述了参与BRAF抑制剂临床试验的患者对BRAF抑制的反应。BRAF抑制与密集的CD8 T细胞浸润和黑色素瘤抗原表达增加相关，而这在出现治疗耐药性时被取消。有趣的是，我们还发现在BRAF抑制启动后不久，患者的PD-L1水平较高，而免疫抑制细胞因子(IL-6、IL-8)水平较低。我们还通过T细胞受体测序研究了免疫应答对braf靶向治疗的特异性。同时，我们在BRAF突变的黑色素瘤的免疫活性模型中描述了对BRAF抑制的反应，证明了CD8 T细胞对治疗反应的重要贡献。我们观察到BRAF抑制剂治疗小鼠后CD4和CD8 T细胞浸润增加，这与干扰素γ和肿瘤坏死因子α增加有关。
著名的出版物
- Frederick DT，Piris A，Cogdill AP，Cooper Za，Lezcano C，Ferrone Cr，Mitra D，Boni A，Newton LP，Liu C，Peng W，Sullivan RJ，Lawrence DP，Hodi FS，Overwijk WW，LizéeG，Murphy GF，HWU P，Flaherty Kt，Fisher de，Wargo Ja。BRAF抑制与增强的黑素瘤抗原表达和转移性黑素瘤患者中的更有利的肿瘤微环境有关．临床癌症Res。2013年3月1; 19（5）：1225-31。PubMed Pmid：23307859;PubMed Central PMCID：PMC3752683。
- 刘C，鹏程，徐c，娄y，张m，wargo ja，陈jq，李hs，watowich ss，yang y，tompers frederick d，cooper za，mbofung rm，whittington m，flaherty kt，woodman se，戴维斯MA，Radvanyi LG，Overwijk WW，LizéeG，HWU P.BRAF抑制通过T细胞增加肿瘤浸润并增强了小鼠中养老液免疫疗法的抗肿瘤活性．临床癌症Res。2013年1月15日; 19（2）：393-403。PUBMED PMID：23204132;PubMed Central PMCID：PMC4120472。
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了解黑色素瘤和其他癌症对靶向治疗的反应和抗性
我们对理解这种疗法的抵抗机制有重大贡献。这是至关重要的，因为对治疗的抵抗力在几乎所有患有这些药剂治疗的黑色素瘤的患者中都会发生。为了促进这些研究，我们对接受该处理的转移性黑素瘤患者收集了纵向肿瘤活组织检查和血液样本，并对预处理预处理的抗性机制进行了深入的分子分子分子。我们通过这些分析获得了大量的洞察力，在高影响过程中发布的调查结果，如性质，癌细胞，癌症发现，癌症研究，自然医学，PNA和临床癌症研究。188bet体育网址我们在黑色素瘤和其他癌症中持续了这种转化研究，以及其他癌症，有希望的发现。188bet体育网址
著名的出版物
- Chen Pl，Roub，Reuben A，Cooper Za，Spencer CN，Prieto Pa，Miller JP，Bassett RL，Gopalakrishnan V，Wani K，De Macedo MP，Austin-Breneman JL，江H，Chang Q，Reddy Sm，Chen Ws，Tetzlaff MT，Broaddus RJ，Davies Ma，Gershenwald Je，Haydu L，Lazar AJ，Patel SP，HWU P，HWU WJ，Diab A，Glitza IC，Woodman Se，Vence Lm，Wistuba II，Amaria RN，Kwong LN，Prietov，戴维斯re，ma w，overwijk ww，sharpe啊，胡锦涛，futreal pa，blando j，sharma p，allison jp，chin l，wargo ja。对纵向肿瘤样本的免疫标记进行分析，可以深入了解对免疫检查点封锁的反应和耐药性机制的生物标志物．癌症杂志6(8):827- 37,8 /2016。e-Pub 6/2016。PMID: 27301722。
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Hodis E，Watson IR，Kryukov GV，Arold St，Imielinski M，Theurillat JP，Nickerson E，Auclair D，Li L，Place C，Dicara D，Ramos啊，劳伦斯MS，Cibulskis K，Sivachenko A，Voet D，Saksena G，Stransky N，Onofrio Rc，Winckler W，Ardlie K，Wagle N，Wargo J，Chong K，Morton DL，Stemke-Hale K，Chen G，Noble M，Meyerson M，Ladbury Je，Davies Ma，Gershenwald Je，Wagner Sn，亨龙DS，Schadendorf D，Lander Es，Gabriel SB，Getz G，Garraway La，Chin L.黑色素瘤的司机突变景观．细胞。2012年7月20日; 150（2）：251-63。PubMed Pmid：22817889;PubMed Central PMCID：PMC3600117。- Johannessen Cm，Boehm JS，Kim Sy，Thomas SR，Wardwell L，Johnson La，Emery Cm，Stransky N，Cogdill P，Barretina J，Caponigro G，Hieronymus H，Murray Rr，Salehi-Ashtiani K，Hill de，Vidal M，赵jj，杨x，alanz o，金s，哈里斯jl，威尔逊，Myer VE，芬兰PM，root de，roberts tm，golub t，flaherty kt，dummer r，Weber Bl，卖家Wr，Schlegel R，Wargo Ja，Hahn Wc，Garraway La。通过Map激酶途径再激活，COT驱动抗RAF抑制的抗性．自然。2010年12月16日; 468（7326）：968-72。PubMed Pmid：21107320;PubMed Central PMCID：PMC3058384。
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探索靶向治疗和免疫治疗对黑色素瘤和其他癌症的协同作用
我们对靶向治疗的免疫效果以及耐药性机制的研究，使我们产生了这样一个假设，即结合靶向治疗和免疫治疗将在治疗黑素瘤和其他癌症中发挥协同作用。我们是第一个根据我们的数据提出这种组合的，这已经成为跨癌症类型的富有成效的研究领域，目前组合策略正在癌症患者的临床试验中进行测试。188bet体育网址在我们的实验室，我们通过两种方式研究了braf靶向治疗和免疫治疗的潜在协同效应:1)纵向肿瘤和血液样本患者接受联合治疗，2)braf突变黑色素瘤小鼠模型。我们在患者和小鼠模型中发现了协同作用的证据，也获得了最佳治疗时机的关键见解。
著名的出版物
- V. Gopalakrishnan, C. N. Spencer, L. Nezi, A. Reuben, M. C. Andrews, T. V. Karpinets, P. A. Prieto, D. Vicente, K. Hoffman, S. C. Wei, A. P. Cogdill, L. Zhao, C. W. Hudgens, D. S. Hutchinson, T. Manzo, M. Petaccia de Macedo, T. Cotechini, T. Kumar, W. S. Chen, S. M. Reddy, R. Szczepaniak Sloane, J. Galloway-Pena, H. Jiang, P. L. Chen, E. J. Shpall, K. Rezvani, A. M. Alousi, R. F. Chemaly, S. Shelburne, L. M. Vence, P. C. Okhuysen, V. B. Jensen, A. G. Swennes, F. McAllister, E. Marcelo Riquelme Sanchez, Y. Zhang, E. Le Chatelier, L. Zitvogel, N. Pons, J. L. Austin-Breneman, L. E. Haydu, E. M. Burton, J. M. Gardner, E. Sirmans, J. Hu, A. J. Lazar, T. Tsujikawa, A. Diab, H. Tawbi, I. C. Glitza, W. J. Hwu, S. P. Patel, S. E. Woodman, R. N. Amaria, M. A. Davies, J. E. Gershenwald, P. Hwu, J. E. Lee, J. Zhang, L. M. Coussens, Z. A. Cooper, P. A. Futreal, C. R. Daniel, N. J. Ajami, J. F. Petrosino, M. T. Tetzlaff, P. Sharma, J. P. Allison, R. R. Jenq, J. A. Wargo.肠道微生物组在黑素瘤患者中调节对抗PD-1免疫疗法的反应．科学。2017年11月2. PII：EAN4236。DOI：10.1126 / science.aan4236。[EPUB前面打印] PMID29097493
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- Cooper Za，Juneja VR，Sage Pt，Frederick Dt，Piris A，Mitra D，Lo Ja，Hodi FS，Freeman GJ，Bosenberg W，McMahon M，Flaherty Kt，Fisher de，Sharpe Ah，Wargo Ja。当联合免疫检查点封锁时，黑色素瘤对BRAF抑制的反应增强．癌症免疫res。2014年7月2日（7）：643-54。PubMed Pmid：24903021;PubMed Central PMCID：PMC4097121。