188bet体育网址研究战略

肺癌和胰腺癌是导致癌症死亡的原因在美国和全世界。肺癌或胰腺癌患者只能存活确诊后几个月而超过90％死于该疾病。这些癌症也有一些对于其生存有少量的恶性肿瘤没有好转大幅在过去的25年里目前有没有有效的治疗方法从肺癌和胰腺癌患者。

的主要挑战是识别癌细胞的新的治疗目标，以指导新的有效的药物和癌症患者的免疫治疗方法的发展。绝大多数肺癌和胰腺癌肿瘤显示器突变在一种叫做喀斯特。激活喀斯特通过这些突变赋予存活优势癌细胞，它们信令无限增长，并使它们耐目前的治疗方法包括免疫疗法我们的首要目标是更好地理解信令网络推动增长喀斯特突变的胰腺癌和肺癌细胞，从而为这种令人沮丧的疾病确定新的治疗方案。我们的目标是理解肿瘤细胞的能力发展和‘重线’他们的信令网络，以逃避免疫应答。

我们的研188bet体育网址究努力说明肿瘤对化疗或靶向治疗迅速产生耐药性，而对免疫治疗无反应的原因。我们利用这些知识进行设计联合疗法，即同时或按顺序提供多个治疗。联合治疗可能对预防或延缓耐药肿瘤的出现有更强的效果。类似地，两种针对不同途径的药物可以降低每种药物的剂量，在限制毒性的同时保持效力。我们的目标是确定的候选药物靶标，其结合当前的治疗可提高疗效和/或降低副作用。

我们的方法是通过CRSPR/Cas9基因筛选和大数据生物信息学meta分析，利用新兴技术来设计高效嵌合抗原受体T淋巴细胞(CAR T细胞)，以识别有助于CAR T细胞的分子因子:人口贩卖癌症的网站,生存在恶劣的环境癌症，和招聘的其它免疫细胞到肿瘤。我们的结果使用我们的模块化遗传工程系统创建一个新颖的优越CAR T细胞迅速探讨。使用我们的188bet体育网址研究平台，我们可以测试提高CAR T细胞的渗透和癌组织中生存并招募新的免疫细胞进入肿瘤部位的能力，许多条件。

我们的先进的技术使我们能够将这些微调的改进与创新的嵌合抗原受体配对我们产生了针对多个靶点的嵌合抗原受体让CAR t细胞识别胰腺癌和肺癌细胞。使我们的快速临床前测试成为可能发现我们已经优化了从动物身上生成CAR T细胞的方法。动物CAR T细胞忠实地再现了人类细胞，使我们能够使用免疫熟练的人类癌症的基因工程动物模型作为平台加速测试最有效的治疗条件。

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胰腺癌和肺癌对传统的化疗和放射治疗反应很差，而手术仅对一小部分患者有效。最近，免疫疗法已经成为一种有效的癌症治疗方式，这种疗法可以增强病人免疫系统攻击肿瘤的能力。然而，基于所谓的“检查点封锁”的第一代免疫疗法在很大程度上未能改善胰腺癌和肺癌患者的预后。

一种迅速出现的新的免疫治疗方法被称为过继细胞转移(ACT):收集和使用患者自身的免疫细胞来治疗癌症。ACT有几种类型，但到目前为止，在临床发展中进展最快的一种被称为CAR T细胞疗法——基于T细胞中嵌合抗原受体(CAR)的表达。直到最近，CAR t细胞疗法的应用还仅限于对晚期血癌患者的小型临床试验。2017年，两种CAR t细胞疗法被FDA批准用于儿童白血病和晚期淋巴瘤。然而，CAR - T细胞疗法在治疗实体肿瘤，特别是肺癌和胰腺癌方面表现出有限的成功，因为(1)不容易从血流转移到肿瘤;(2)肿瘤内生存、扩张和活化受限;(3)无法招募其他能杀死肿瘤的免疫细胞。

我们的研188bet体育网址究旨在通过应用系统性CRSPR / Cas9遗传屏幕和进行深入的大数据生物信息学meta分析，以确定推动像增强扩张和限制疲惫CAR T细胞疗效的关键分子信号成功地消除这些障碍。领导方式抗原阳性肿瘤细胞的成功和持久的消除以及“表位扩展”搞内源性T细胞抗肿瘤的额外结算新抗原抗原阴性肿瘤细胞反应性。

肿瘤细胞进化和“重新连接”信号网络以应对治疗的能力可以解释为什么肿瘤通常会迅速对治疗产生耐药性。这一观察结果导致了联合治疗的想法:同时或顺序进行多个治疗可能对预防或延迟耐药肿瘤的出现有更强的效果;类似地，两种针对不同途径的药物可以降低每种药物的剂量，在限制毒性的同时保持效力。

我们的目标是确定候选药物靶点，它们与当前的疗法结合可以提高疗效和/或减少副作用。

最近，我们研究了一种基于BET蛋白和HDACs共同抑制的新型表观遗传学治疗，可协同抑制胰腺癌和肺癌的进展和维持。在我们的188bet体育网址研究中，我们首次在最具侵略性的肺癌和胰腺癌的动物和人类模型中显示了持续的癌症退化(自然医学,2015)。

肿瘤组织的静态分析的在单个终端端点的局限性是在治疗研究的背景下，在其中治疗的动态响应是特定的后果例如尤其明显癌症复发。此外，这些研究是由需要大量的样品（成本和耗时）克服增加组内方差限制。我们建议通过在多个时间点相同的肿瘤取出组织样本，以减轻肿瘤异质性的影响。

我们的主要方法是利用胰腺癌的遗传工程化小鼠模型中，其中，尽管引发突变，获取次级突变和/或的均匀性对治疗的反应发生分子“重新布线”。

我们开发利用与磁共振成像（MRI）集成在小鼠模型进行肿瘤体积和成分的实时分析临床前小鼠模型“鼠标诊所”的做法。允许肿瘤进展和对治疗的反应的精确研究（自然医学,2015)。

我们最近的工作揭示了有希望的机制，可能作为候选的治疗干预癌症的突变喀斯特信号。

在我们2013年出版的《自然》杂志中，我们使用一种小的细胞通透肽来破坏从突变KRAS (自然医学,2013)。

我们还发现了赖氨酸甲基转移酶SMYD3在KRAS信号调控中的作用机制，这是之前未被认识到的。抑制SMYD3酶，增强突变KRAS在癌细胞中的作用，会阻碍肿瘤的生长(自然2014)。

类似地，我们还鉴定了另一种赖氨酸甲基转移酶SMYD2作为KRAS信号的关键和非冗余调节因子(《基因与发展》，2016年)。

在治疗反应和抗癌药物的治疗指数窄的变化是一些关键挑战肿瘤学家的脸。

在与Jacks实验室(MIT)的合作中，我们率先使用CRISPR/Cas9系统体内以使在动物模型中忠实地重演了人类疾病基因功能的快速，灵活和可扩展的调查，包括响应于免疫疗法（自然医学,2015)。

这种方法使新的综合方法结合小鼠模型和下一代测序方法来确定特定肿瘤基因型和治疗反应之间的动态相互作用成为可能。

快速生成小鼠模型不仅有助于破译基本分子机制，而且也使半高通量方法在胰腺癌目标识别和药物检验。