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我的实验188bet体育网址室的研究专注于（1）解密控制大脑正常发展的机制以及这种机制的像差如何产生疾病，以及（2）调查如何转化为改善的患者护理。我们首先研究分子机制，然后通过多学科方法从这些研究中汲取的经验教训，这些方法包括基因组学，生物信息学，生物化学，细胞生物学和小鼠遗传学。我们的工作涉及基础科学家和临床医生之间的密切合作。
HRHMMB的工作模型
茎的维持是Medulloblastoma的关键机制之一
我实验室的第一个项目之一，专注于推进儿童脑肿瘤Medulloblastoma（MB）作为患者特异性治疗方法的基础。在我们早期的工作过程中，我们发现转录阻遏物休息具有新功能，使其保持自我更新和阻断正常神经干细胞的分化。休息在MB肿瘤的亚类中，在这些MB肿瘤的亚类中，在这些MB肿瘤中的独特作用是阻断小脑茎/祖细胞的分化并保持茎。这项工作很令人兴奋，因为我们和其他人建议可以利用休息抑制剂来阻止MB。其他工作建议，REST与CMYC合作，以形成MB（高休息，高CMYC MB; HRHMMB）的独特子组。我们目前正在生成该MB子组的转基因鼠标模型。
茎和祖细胞比以前认为更灵活
我们是第一个显示肌祖细胞（中胚层谱系）的首选，通过简单地激活具有单一重组转录因子的静态靶基因，可以通过基因组宽的转录组转变为生理活性神经元表型（Ectodermal谱系）重编程。虽然在2003 - 2004年没有普遍接受，但我们的研究提供了一些最早的证据，即细胞比以前认为细胞更灵活：可以通过简单地操纵少数转录因子来切换细胞命运。从几个实验室的后来优雅的研究表明，通过转移一些转录因子，鼠标和人的成纤维细胞可以重新编程为诱导的多能状态（IPS），并且这些IPS细胞可以将这些IPS细胞分化为各种细胞类型，支持我们的原始调查结果。这些研究对干细胞生物学和人类健康有深远的影响。
胚胎干细胞的多能性是环境依赖的
我们发现，REST通过一种新的microrna介导机制，通过维持Oct4、Nanog和Sox2等已知多能调控因子的表达来维持胚胎干细胞的多能性。我们进一步研究结果解决一些矛盾的文学和显示REST-mediated ES细胞多能性取决于程控调节(不是所有ES是相同的行)以及文化条件,表明各种因素如何形成一个相互联系的全基因组的一部分网络相互影响。
休息在胶质母细胞干细胞和精密药物中
最近，我们也是第一个证明了rest通过维持干细胞性来调节胶质母细胞瘤干细胞的致癌特性。利用生物信息学和生物化学验证，我们最近发现了一种新的机制与个性化医学的含义。我们发现，干细胞度调节因子Sox2是胶质母细胞瘤患者肿瘤中microRNA-21 (miR-21)的一个新的、临床重要靶点，与预后有关。使用miR-21-Sox2调节轴，胶质母细胞瘤可以分为“干样”和“神经元祖样”亚型。miR-21-Sox2轴也在小鼠神经干细胞和不同发育阶段的小鼠大脑中被发现，提示其在正常发育中发挥作用。重要的是，这种分类比目前使用的参数更能预测患者的生存。因此，这种基于机制的分类确定了具有不同表型特征和临床结果的胶质母细胞瘤患者的独特群体。此外，我们最近在胶质母细胞瘤中发现了两种新的机制。首先，通过全基因组表达分析和生化验证，我们发现患者胶质母细胞瘤肿瘤来源干细胞(GSCs)中的一个新的REST靶点是miR-203，并且REST-miR-203轴专门调节侵袭，而不是增殖或凋亡。第二，REST抑制一个新的靶点，多巴胺受体2 (DRD2)基因转录，以控制GSCs的一个亚类的致瘤特性。 The latter project identified how REST can regulate GBM biology through neurotransmitter signaling. We are currently examining the potential use of FDA-approved drugs in this class of GBM tumors.
染色质 - 介导的体内调节：Zygotic Gene转录，运动和慢性疼痛
我开始了与上述两个项目的独立实验室，上述MB项目，第二个项目侧重于确定染色蛋白在哺乳动物开发开始时调节转录的转录。通过在小鼠1细胞和2细胞胚胎中通过组蛋白操作来改性染色质，我们发现转录的染色质调节从发育的2细胞阶段开始，与淫乱转录的发作相结合。此外，该函数需要独特的共同率为活动。这是一个令人兴奋的发现，但与此同时，我们还发现了休息在MB中的重要作用。由于后一种发现与MB患者护理有潜在的相关性，因为我们将所有实验室资源重新部署到该项目。最近，我们在正常小鼠中休息的工作来满是圈子。虽然休息过度表达（OE）涉及许多疾病和行为障碍，但是一直存在缺乏条件休息OE小鼠模型，从而制定了机械地研究了在生理条件下在这些疾病中的休息OE在这些疾病中的作用。为此，我们参与解决这个问题。我们现在创建了第一个条件休息OE敲门鼠标。我们已发表的结果证实，这些小鼠中的组织特异性静止OE在生理上相关。 Genome-wide analyses followed by biochemical and behavioral assays indicated that REST regulates spontaneous locomotion by repressing a new target, Dopamine Receptor 2. In another line of work and in collaboration with Hui-Lin Pan, we discovered that REST regulates chronic pain after nerve injury. We are currently working to decipher these mechanisms.