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项目
鉴定SWI/SNF复合物亚基的合成致死遗传相互作用
假设存在影响细胞活力的功能性基因组相互作用，我们对成对的SMARCA4突变体和WT等基因肺癌细胞系进行了全基因组CRISPR-Cas9敲除筛选(图1)。这些被认为是SMARCA4合成致死伙伴的撞击，将通过正交方法在体内和体外进行验证。将根据目标的治疗易用性来确定优先次序，以帮助更快地转化发现。其中一个例子就是我们打算进一步验证的SMARCA2。
重要的是，我们开发了强力的化学探针来降解SMARCA2，它是SMARCA4和我们屏幕上的top hit的合成致命搭档。如果成功，这些研究将提供新的肺癌治疗靶点。
图1全基因组CRISPR敲除筛选是发现SMARCA4等基因突变株和WT细胞株合成致死伙伴的有效方法。
发现和发展蛋白分解靶向嵌合体(PROTACs)作为癌症治疗
我们研究兴趣的一个重要方面是化学探针的发展，以补充遗传188bet体育网址工具，以了解染色质生物学在癌症。蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)是一种令人兴奋的新的分子实体，具有独特和强大的药理作用。我们开发了几种可诱导靶向癌蛋白选择性降解的protac，包括用于治疗SMARCA4突变型肺癌的SMARCA2和用于治疗肺癌化疗耐药性的糖皮质激素受体(GR) (图2)。这些研究将为临床开发提供一流的肺癌治疗方法。
图2与专业的药物化学家(如J.T Link on GR PROTACs)合作合成的一些GR和SMARCA2 PROTACs的化学结构。
方法和创新
新型肺腺癌模型
我们建立了几种新的肺癌小鼠模型，称为KPS和KPA在不同组合中分别丢失SMARCA4和ARID1A，同时伴有p53丢失和Kras突变(K拉LSLG12D / WT,p53fl / fl,年代marca4fl / fl或一个rid1afl / fl)。此外，我们还对MD Anderson肺癌“登月计划”中获得的新型患者源性异种移植瘤(PDX)进行了基因组分析。188bet手机版188bet手机版
新型合成的致死基因相互作用伙伴SMARCA4
基因组规模CRISPR敲除筛选已经确定了新的靶向性合成致死伙伴SMARCA4。
First-in-class SMARCA2 PROTACs
我们实验室的一项重大创新是发现了有效的SMARCA2降解蛋白。这些分子在破译SMARCA4突变肿瘤中靶向SMARCA2作为一种合成致死疗法的效用，以及解剖染色质景观的变化和对SWI/SNF复合物扰动的转录反应方面将非常有用。
First-in-class GR PROTACs
我们实验室的另一个突出的创新是使用一流的有效和特异的GR降解分子，在体内活跃，以研究GR在癌症中的作用。这些分子是极好的研究工具，有潜力进一步发展成为与包括肺癌在内188bet体育网址的其他实体肿瘤的化疗耐药高度相关的治疗药物。
总之，在现有和新的疾病模型系统中基于新技术的新分子的研究将是肺癌染色质生物学研究的范式转变。