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188bet体育网址研究在我们实验室侧重于识别和人类罕见疾病基因，其基因突变，变异和病理机制背后的几个孟德尔疾病的表征，采用经典遗传学和分子遗传学，功能基因组学和机制为基础的生物学方法，包括鼠标和飞楷模。疾病包括遗传性癌症综合征（Li-Fraumeni综合征及其变体LFS/LFL）和神经肌肉障碍（肌强直性营养不良,DM）。另一个焦点是散发性癌症的分子特征这些是LFS肿瘤光谱(肉瘤、脑、白血病、肺、头颈部)的一部分，通过全基因组方法识别肿瘤起始、进展和转移的基因组、表观基因组和转录组变化。我们研究的一个共同的潜在主题是应用最先进的组学方法来实现发现和翻译188bet体育网址的目标。
遗传性癌症倾向
李弗劳明综合征（LFS）是遗传异质性，罕见遗传癌症综合征。大多数病例是由于肿瘤抑制基因TP53（P53）突变。与Strong博士合作，我们先前映射的新的LFS / LFL易感性基因座1q23染色体。最近，我们确定了多个非P53 LFS / LFL的家庭，我们正在调查功能于肿瘤发生的分子和细胞功能新颖的突变的肿瘤抑制基因。LFS易感性和/或修饰基因也可以是在缺乏明确的遗传倾向其它肿瘤类型功能上重要的。
在p53和非p53 LFS中，除了遗传易感性外，还有额外的风险调节剂和因素。我们研究了TP53中多种推测的修饰等位基因，包括p53的两个负调控因子MDM2和MDM4。为了剖析LFS肿瘤发生的复杂遗传和表观遗传事件，我们在人类LFS患者的肿瘤中使用了结合基因组和表观基因组分析的综合方法。
我们使用类似的比较基因组学方法来解构Lozano博士生成的基因工程LFS小鼠模型的肿瘤。为了确定突变的p53和这些新的变异基因在体内的协同性，我们正在构建合适的携带多种基因突变的LFS小鼠模型。
通过基因组学方法识别肿瘤起始、进展和转移的基因组、表观基因组和转录组变化，对散发性癌症(肉瘤、脑、白血病、肺、头颈部)的分子特征和分类是另一个关注焦点。
肌强直性营养不良(DM)
肌强直性营养不良是最常见的成人神经肌肉疾病，由突变(CTG)DM1或(CCTG)DM2重复扩增突变引起，转录后可引起疾病。目前尚不清楚这些突变(CUG)DM1/(CCUG)DM2 rna在分子和细胞水平上是如何介导其致病作用的。
我的实验室证实，在不同的表型患者致病突变与欧洲不同来源的近端肌强直性肌病/营养不良是（CCTG）DM2扩张上一个共享的单倍型共同偏析，几乎所有的患者DM2，表示祖先奠基者效应。
我们发现，类似于DM1，DM2也有前突变等位基因池从中突变的等位基因推导，并提出了一个进化模式，为DM2突变的起源。相反，原来的模式，它的居民基因（CCTG）DM2突变在疾病没有任何作用，我们发现，膨胀导致在RNA和蛋白质水平ZNF9的异常表达。为导致降低到正常水平的一半的基本机制，我们确定在受损突变ZNF9转录物的内含子1的前mRNA剪接。
通过对迄今为止最大的患者样本(包括其他遗传性营养不良患者)的整体剪接变异分析，我们发现DM1和DM2中的大多数表达和剪接变化与其他缺乏重复扩增突变的肌肉营养不良患者相同，没有证据表明存在广泛的dm特异性剪接病。因此，错剪接可能不是唯一的驱动发病机制，甚至在DM中也可能是代偿性的。为了进一步分析DM2背后的病理生理和机制，我们将使用功能基因组学和分子遗传学方法。最近的努力集中于产生不同的和互补的模型，包括转基因、敲入和敲除小鼠模型和转基因苍蝇模型。
三种不同DM2小鼠模型肌肉疾病。(A,B)转基因模型(CCTG)121在人类骨骼肌动蛋白(HSA)转基因内含子1中的表达。(C, D)在同源Cnbp基因内含子1中表达(CCTG)189的敲入小鼠模型。(E, F) Cnbp敲除模型。这三种不同的模型被设计为互补的，可以研究DM2病理生理学的不同方面，包括毒性(CCUG)DM2在携带(CCTG)DM2扩增的CNBP基因之外和范围内获得的功能，以及固有基因的功能损失。
三种不同DM2小鼠模型中的肌强直。
DM2转基因果蝇模型在眼部表达(CCTG)106。毒蛋白(CCUG)106的表达可引起眼组织紊乱和视网膜变性。人MBNL1基因和苍蝇凋亡抑制剂p35的同时表达可完全或部分挽救其表型。