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E2F1和DNA损伤反应

E2F1是细胞增殖和凋亡的关键转录调控基因。通过转基因和敲除小鼠模型，Johnson实验室显示E2F1表现为癌基因或肿瘤抑制基因，这取决于生物学背景。我们现在正在探索一种新的，E2F1在DNA修复中的非转录功能。我们发现，E2F1定位于DNA双链断裂和紫外线诱导的DNA损伤位点。E2F1在DNA损伤位点的积累需要ATM或ATR激酶的磷酸化。此外，我们的研究表明，E2F1反过来将组蛋白乙酰转移酶和其他染色质修饰因子招募到损伤部位。我们的研究结果表明，依赖于e2f1的染色质结构改变促进DNA修复机制，从而刺激DNA修复。这些发现揭示了E2F1作为染色质中DNA修复的辅助因子的新功能。我们还在开发独特的敲入小鼠模型，以检测E2F1磷酸化和其他翻译后修饰在应对DNA损伤时调节E2F1活性的作用。这些研究表明，E2F1对于维持基因组完整性和抑制癌变具有重要作用。

我们的实验室已经证明，转录因子如E2F1和Rb在电离辐射下形成核聚焦，这些聚焦与γH2AX共定位，一个DNA双链断裂(DSBs)的标记。我们目前正在阐明这些因素在dsb修复中的作用。

p53 R72P多态性在癌症发展和治疗反应中的作用

人类p53基因包含一个常见的单核苷酸多态性(SNP)，在p53蛋白(R72P)的72位产生精氨酸(R)或脯氨酸(P)。流行病学研究表明，这种SNP可以影响某些癌症的发病风险、对癌症治疗的反应以及癌症患者的生存。体外研究表明，R72P多态性改变了p53的转录和促凋亡活性，尽管这些差异的机制基础尚不清楚。约翰逊实验室开发了敲入小鼠模型，其中小鼠p53基因的一部分被人类p53序列替换，编码R或P的密码子72。在这些小鼠模型中，人源化p53变异具有功能，并在小鼠组织中显示出与在人类细胞中观察到的相同的凋亡能力差异。我们使用这些模型来研究p53多态性如何调节对化学致癌物、致癌病毒(HPV)和紫外线的反应。这些基因环境研究表明，R72P多态性在细胞凋亡和肿瘤抑制中具有背景和组织特异性作用。这些模型现在被用来了解R72P多态性如何调节乳腺癌进展和化疗反应。我们正在使用非侵入性全动物成像技术来跟踪活体R72P变异小鼠的肿瘤生长和治疗反应的差异。