188bet体育网址
铁作用的代谢调节，营养依赖和肿瘤抑制
长期以来，我们的实验室一直致力于了解正常细胞和癌细胞中的营养信号和代谢应激反应。我们感兴趣的问题是:1)正常/癌症/干细胞如何感知营养的可利用性?2)在代谢压力或营养缺乏的情况下，癌细胞如何适应生存和生长?3)在癌症治疗中如何定位代谢弱点?我们之前的研究集中在FoxO/TSC/LKB1肿瘤抑制网络在能量感知、癌症代谢和干细胞维持中的作用。这些研究已经描述了控制能量感知/代谢的肿瘤抑制通路与那些调节干细胞稳态的通路之间的密切联系(Gan等人，PNAS, 2008;Gan等，《癌细胞》，2010年;Gan等，《自然》，2010年)，并确定癌细胞如何适应代谢应激或癌症治疗的新机制(Lin等，2014，癌症研究188bet体育网址;Liu等，《自然细胞生物学》，2016;肖等，自然通讯，2017;Dai等，PNAS, 2017)。我们目前的研究主要集中在188bet体育网址两个相关的研究课题上:1)铁蛋白作用在细胞代谢、肿瘤抑制和肿瘤治疗中的作用和机制;2)胱氨酸代谢诱导的营养依赖及其在肿瘤治疗中的意义
1.细胞代谢、肿瘤抑制和癌症治疗中的铁蛋白作用
铁蛋白缺乏症是一种由铁依赖性脂质过氧化引起的调节细胞死亡，具有与细胞凋亡等其他调节细胞死亡形式不同的特征和潜在机制。细胞进化出了良好的抑制铁蛋白作用的防御机制，其中最突出的是SLC7A11-GPX4信号轴，其中氨基酸转运体SLC7A11进口胱氨酸生成半胱氨酸合成谷胱甘肽(GSH)， GPX4(一种谷胱甘肽过氧化物酶)利用谷胱甘肽解毒脂质过氧化物抑制铁蛋白作用(图1)。因此，胱氨酸饥饿或GPX4或SLC7A11失活在许多癌细胞中触发了强效的铁蛋白作用。
近年来，我们在研究H2A去泛素酶，肿瘤抑制188bet体育网址因子BAP1的抑癌机制的同时，也深入了解了肿瘤生物学中的铁蛋白作用。通过对癌细胞中BAP1靶基因的综合分析，我们发现胱蛋白转运体SLC7A11是BAP1抑制肿瘤的关键靶基因，揭示了BAP1介导的铁蛋白作用与肿瘤抑制的表观遗传机制(张等，《自然细胞生物学》，2018年)。我们后续的研究也发现了铁tosis在放疗诱导的细胞死亡和肿瘤抑制中的重要作用，建议放疗联合铁tosis诱导剂治疗肿瘤(Lei等，细胞研究，2020188bet体育网址)。我们的研究结果表明，铁tosis是一种重要的肿瘤抑制机制，为进一步理解和靶向治疗肿瘤提供了一个广阔的框架。目前，我们正采用多学科的研究方法，包括复杂的遗传小鼠模型、临床研究、功能研究等，进一步探讨铁蛋白增多在肿瘤抑制中的作用和机制，并对铁蛋白增多在肿瘤治疗中的作用进行靶向治疗。
由于铁tosis与代谢性应激(如胱氨酸缺失、活性氧和铁超载)有内在联系，我们也一直在研究细胞代谢与铁tosis之间的相互作用。在一个项目中，我们研究了能量应力在铁tosis调控中的作用。虽然能量应激是众所周知的，消耗ATP和诱导细胞死亡，我们最近的研究表明，能量应激可以通过激活能量传感器AMPK来抑制铁蛋白的作用。功能和脂质体分析显示AMPK通过磷酸化乙酰辅酶a羧化酶和抑制多不饱和脂肪酸的生物合成来抑制铁蛋白作用。因此，本研究揭示了运铁作用与ampk介导的能量感知信号(李等，《自然细胞生物学》，2020年)。目前，我们正在应用代谢组学、脂质体学、蛋白质组学分析和CRISPR筛选等综合方法，对铁作用及其与细胞代谢的相互作用有更深入的机理理解。
2.胱氨酸代谢诱导的营养依赖及其在癌症治疗中的意义
SLC7A11介导的胱氨酸摄取对于维持氧化还原平衡和保护细胞免受铁胞作用至关重要，而SLC7A11经常在癌症中过表达。我们最近有了意想不到的发现，这种代谢重编程也为高slc7a11的癌细胞带来了巨大的代价:组成性地将胱氨酸还原为半胱氨酸，会极大地消耗细胞NADPH池，使这些细胞高度依赖磷酸戊糖途径(PPP)和葡萄糖生存(图2一个)。限制对slc7a11高含量癌细胞的葡萄糖供应会导致二硫化物应激和细胞快速死亡(图2 b)。我们随后的临床前研究证实了这一概念，即靶向slc7a11高癌的代谢脆弱性(Liu等，《自然细胞生物学》，2020)。最近我们还发现，在slc7a11高表达的癌细胞中，葡萄糖饥饿诱导的NADPH缺失可触发信号事件来降低H2A泛素化，激活内质网应激基因表达来介导随后的细胞死亡(张等，《癌症研究》，2020188bet体育网址)。
在本项目中，我们的未来计划包括:1)靶向治疗slc7a11高癌如bap1突变的肾癌和keap1突变的肺癌中slc7a11诱导的营养依赖和二硫化合物胁迫;2)进一步研究其他代谢应激条件下slc7a11诱导的细胞死亡;3)利用CRISPR筛选等方法了解葡萄糖饥饿下slc7a11诱导细胞死亡的性质和机制;4)通过氧化还原蛋白组学分析，研究slc7a11高含量癌细胞中二硫键应激启动的细胞信号传导。