188bet体育网址
Faye Johnson实验室目前有三个主要项目：
我们最近发现头部和颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患有Notch1突变的肿瘤对靶向PI3K / MTOR途径的七种不同药物比HNSCC细胞系具有野生型Notch1受体来显着更敏感。与具有PIK3CA突变的HNSCC肿瘤不同，该突变仅在用PI3K / MTOR抑制剂治疗后仅表现出生长停滞，携带Notch1突变的肿瘤线也接受了细胞死亡。该项目的目标是：1）确定PI3K / MTOR途径抑制在HNSCC患者中通过临床试验将Notch1突变的肿瘤抑制的疗效;2）阐明PI3K / MTOR依赖性的分子机制和对靶向HNSCC肿瘤中该途径的药物的敏感性，具有Notch1突变;3）鉴定与PI3K / MTOR抑制剂相结合的分子治疗靶标，以防止抗性和最大化携带Notch1突变的HNSCC肿瘤的杀伤。该研究提案188bet体育网址代表了基于HNSCC的新鉴定的基因组改变的第一种靶向疗法之一，并靶向该癌症类型中的肿瘤抑制剂。
我们以前证明，间充质非小细胞肺癌（NSCLC）对Polo样激酶1（PLK1）抑制剂敏感，但上皮NSCLC中的PLK1抑制剂的抗性机理仍然未知。我们使用的是上皮和间充质NSCLC细胞系的均匀成对，以测量PLK1抑制后301蛋白表达的变化。我们观察到CMET / FAK / SRC轴的差异调节，其在间充质和上皮细胞中完整。然而，PLK1抑制仅在间充质NSCLC细胞中抑制壳磷酸化，导致随后的FAK和SRC抑制。组成型活性CET消除了PLK1抑制剂诱导的凋亡。同样，CMET沉默或抑制增强了PLK1抑制剂诱导的细胞凋亡。另外，具有所获得的抗PLK1抑制剂的细胞比其亲本细胞更加上皮，并且在PLK1抑制后维持CEMET活化。在患者衍生和细胞系异种移植物中，间充质NSCLC对PLK1抑制更敏感，而不是上皮NSCLC。CEMET和PLK1抑制的组合导致了三种模型中肿瘤的回归，并在第四型模型中显着的肿瘤大小降低。当药物治疗停止时，用组合处理的肿瘤并没有再生。 Plk1 inhibition did not affect levels of HGF but did decrease vimentin phosphorylation, which regulates cMet phosphorylation via β1 integrin. This research defines a heretofore unknown mechanism of ligand-independent activation of cMet downstream of Plk1, as well as an effective combination therapy.
HPV +癌细胞系中1122个独特药物的最近完成的筛选临床相关的Aurora激酶抑制剂作为这些细胞中的有效药物。基因组学，蛋白质组学，基因表达和药物敏感性的综合分析表明，KMT2D（MLL2）突变对极光激酶抑制剂比没有突变的细胞更敏感。KMT2D在野生型细胞中的敲低导致极光激酶抑制剂诱导的细胞凋亡。本研究的目标是在KMT2D突变体HNSCC中定义敏感性的潜在机制。