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BRCA1相互作用网络抑制肿瘤的发展

我们之前发现了BRCA1 c末端BRCT结构域相关复合体，称为BRCA1- a复合体。BRCA1通过BRCA1- a复合物被招募到DNA损伤部位，以应对电离辐射(IR)。

我们的研究旨在描述该复合物在DNA损伤反应、BRCA1信号传导和肿瘤抑制中的功能作用。Abraxas是BRCA1- a复合体的中心接头蛋白，以磷酸化依赖的方式与BRCA1 BRCT结构域结合。我们制备了Abraxas敲除小鼠，证明Abraxas在抑制小鼠肿瘤发育中发挥重要作用，并且Abraxas与BRCA1之间的相互作用对Abraxas修复DNA和维持基因组稳定性的功能至关重要(。卡斯蒂略等人，Cell代表8：807-817，2014)。

我们的研究表明，Abraxas可以促进BRCA1二聚化反应对IR的响应。我们发现，在Abraxas中，ir诱导的brca1结合基序附近丝氨酸残基的磷酸化对于稳定BRCT结构域形成二聚体至关重要。在DNA双链断裂处BRCA1的有效积累和细胞对IR的敏感性都需要磷酸化。重要的是，我们发现两个之前未鉴定的BRCA1种系突变，F1662S和M1663K，发生在二聚体界面残基处，这两个突变体中的任何一个都能在体内外破坏BRCA1 BRCT二聚体的形成(Wu等，Mol Cell 61:434-448, 2016)。

关键词:项目
小鼠模型/肿瘤抑制/肿瘤转移

染色质修饰调节转录抑制和DNA双链断裂修复DNA

通过向蛋白质，被称为泛素化的泛素的共价附着的翻译后修饰，在DNA损伤应答中起重要的调节作用。泛素可以缀合至由单泛素化或泛素化通过七个赖氨酸残基中的一个或通过N末端甲硫氨酸残基缀合的泛素附加分子基底，形成不同键的多聚泛蛋白链。对损坏的染色质Lys63联动泛素化已经显示出在招募DNA损伤修复蛋白重要作用的损害部位，包括53BP1和BRCA1。我们已经发现了ATM依赖，RNF8和UBE2S催化Lys11联动特定的泛素修饰上受损染色质，在双链断裂（DSB），揭示Lys11联动泛素修饰为一个新的信号和监管平台的转录调控对抑制在响应于DNA双链断裂（保罗和王，分子细胞66：458-472，2017年)。

我们的研究表明，有联动特异性之间的串扰泛素在DNA损伤位点的信号。塞尚和Cezanne2是卵巢肿瘤构件（OTU）亚科去泛素化酶（DUB）。使用泛素结合结构域蛋白质阵列屏幕上，我们确定塞尚和Cezanne2的UBA结构域选择性结合Lys63连接的多聚泛蛋白。我们的工作提出了一个模型，塞尚作为该Lys63联动本地化到DNA损伤位点和在Lys11联动泛素化的“橡皮擦”的“读者”，以促进RAP80 / BRCA1-A的招募复杂，53BP1对DNA损伤位点，表明在DNA损伤位点键的特定泛素化之间的串扰。这项工作不仅提供了深入了解DNA修复和转录在通过专用的连接泛素修饰的DNA双链断裂的规定，它也指出塞尚和Cezanne2作为泛素景观两名新球员，在DNA双链断裂，以促进DNA修复蛋白的招募（吴等，基因开发33:1702-1717,2019)。

关键词:项目
染色质修饰/泛素/DNA损伤信号/基因组编辑/蛋白质组分析