等等——Gregory Lizee博士。
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组合检查点封锁之前手术（新辅助疗法）中产生患者高风险级3中的高响应速度黑色素瘤，近一半具有手术没有疾病的迹象，但副作用发生率较高导致审判时要提前收市。
第二阶段的研究是由麻省理工学院的研究人员领导的188bet体育网址德克萨斯大学MD安德森癌症中心。这项研究中，免疫检查站封锁了黑色素瘤患者的第一随机新辅助化疗的临床试验中，结果以自然医学。
患者接受PD-1抑制剂nivolumab或nivolumab和CTLA-4检查点抑制剂ipilimumab联合治疗。每一种药物都能阻断T细胞的一个单独的开关，释放免疫系统去攻击癌症。所有患者术后均接受nivolumab治疗。
在联合用药组，11名患者中有8名(73%)肿瘤缩小，5名(45%)手术时无疾病迹象(病理完全缓解)，73%出现3级副作用，造成64%的剂量延迟和部分患者手术延迟。没有4级副作用。
在nivolumab臂，12（25％）3具有它们的肿瘤收缩和有病理完全反应，只有8％有3级的副作用。两名患者进展至第4阶段转移性疾病，才可以得到手术治疗。
“在这项试验中，用单剂抗PD-1与适度的反应率有关，我们关注到两名患者对手臂的进展，不能去做手术治疗，说：”共同第一作者Rodabe Amaria，医学博士，香港大学助理教授黑色素瘤肿瘤内科。“联合检查点封锁治疗更有效，但以显著毒性为代价。从这次试验中可以清楚地看出，我们需要进一步优化这种治疗方法。”
所有这些谁在ARM实现病理完全缓解的仍然没有疾病复发的迹象。总生存率在组合臂24个月以上100％，而在nivolumab手臂75％。
“在此设置一个新辅助方法的优点是，它使治疗后的肿瘤细胞的间隔评估，以确定哪个这些肿瘤细胞对实时的治疗程度并预测哪些患者可能会经历持续反应会前锋。这也为我们提供了组织资源，以确定为什么当我们更多地了解性肿瘤可能不治疗，从而量身定制的治疗前进回应说，”在研究的共同资深作者，迈克尔特茨拉夫，医学博士博士，副教授病理和平移和分子病理学。
检查点封锁对转移性黑色素瘤和降低高风险3期疾病手术后复发的风险是有效的。然而，在临床前模型中有证据表明，术前治疗可能比(手术后)在辅助治疗中使用这些药物更好。
Amaria，资深作家Jennifer沃戈医学博士，副教授肿瘤外科和基因组医学，启动了由调查者发起的试验MD安德森的载人登月计划™，合作努力，加快科学发现的开发到临床进展是挽救患者的生命。
由于这项研究的结果,团队重新设计的安全性和有效性的研究探索nivolumab + relatlimab LAG3免疫检查点的抑制剂,结合Amaria笔记认为可能是更有效的比nivolumab和副作用比单独治疗结合CTLA-4和PD-1封锁。
识别反应和耐药性的生物标记
“这术前平台提供一个理想的环境，以响应的研究生物标志物，电阻的机制，这两种常用的治疗方案的不同影响，”共同第一作者桑杰塔雷迪，M.D.，讲师在癌症医学说。“在这一研究中，我们证实了响应的已知生物标记物并观察治疗反应的生物标记物新颖，我们现在进一步研究”。
在试验过程中在多个时间点取活检和血液样本的分析表明：
- 由淋巴样细胞和总突变负担肿瘤基线浸润用对治疗的反应相关联。
- 与基线活检相比，治疗早期活检能更好地预测谁会对两种治疗产生反应。
- 使用一种新的空间谱技术分子分析鉴定的，与响应和/或抗性的新辅助免疫检查点封锁相关多种免疫标记物的差异丰度。
- T细胞受体测序鉴定了对抗PD-1治疗有反应者和无反应者与联合CTLA-4和PD-1阻断治疗的差异模式。PD-1单药治疗的应答者表现出存在抑制的T细胞库，并在治疗期间进一步扩大，而联合治疗与T细胞库的更多变化相关。
这项试验与荷兰癌症研究所的克里斯蒂安·布兰克医学博士、博士和顿·舒马赫博士共同领导的一项试验同时进行，后者在相似的患者人群中测试了联合CTLA-4和PD-1阻断的新辅助治疗和辅助(手术后)治疗的使用。
“在他们的试验的结果是挑衅性的，这表明一个较大的数字在接受新辅助化疗患者外周血扩大，而不是辅助检查站阻断肿瘤居民的TCR - 支持的东西是在临床前模型中看到的 - 并表明，新辅助方法可能优于“。Wargo说。
这个MD安德森为首的团队目前正与他人合作在全球范围内的国际新辅助黑色素瘤财团协调这些努力。
Bristol Myers Squibb的提供药品，并资助了这项研究的临床方面，但在研究设计，执行，数据收集，分析或解释没有发挥作用。肿瘤和血液样本的相关研究由资助MD安德森的黑色素瘤月亮shot™影像还有帕克癌症免疫治疗研究所
Co-authors with Amaria, Reddy, Tetzlaff and Wargo are: Hussein Tawbi M.D., Ph.D., Michael Davies M..D., Ph.D., Isabella Glitza M.D., Ph.D., Wen-Jen Hwu, M.D.,., Adi Diab M.D., Michael K. Wong M.D., Scott Woodman M.D. PhD, Patrick Hwu M.D., Sapna Patel M.D., Lauren Simpson, R.N., Liberty Posada, all of Melanoma Medical Oncology; Merrick Ross M.D., Janice Cormier M.D., Richard Royal M.D., Richard Ehlers M.D., Anthony Lucci M.D., Jeffrey Lee M.D., Jeffrey Gershenwald M.D., Elizabeth Burton, Lauren Haydu Ph.D., Vancheswaran Gopalakrishnan Ph.D., Alexandre Reuben, Ph.D., Miles Andrews, Ph.D.,all of Surgical Oncology; Carol Lewis M.D., Ehab Hanna M.D., Neil Gross M.D., Randal Weber M.D., Stephen Lai M.D., Amy Hessel M.D., all of Head and Neck Surgery; Jorge Blando, D.M.V., Padmanee Sharma M.D., Ph.D., and Jim Allison, Ph.D., all of Immunology, Denai Milton of Biostatistics; Robin Kageyama Ph.D. and Danny Wells Ph.D. of the Parker Institute for Cancer Immunotherapy; Linghua Wang Ph.D., Shaojun Zhang Ph.D., Christine N. Spencer Ph.D. of Genomic Medicine, Alexander Lazar M.D., Courtney Hudgens., and Victor Prieto M.D. of Pathology.
组合免疫疗法萎缩黑色素瘤已扩散到大脑中超过患者在半临床试验报告发表在《新英格兰医学杂志》上，该杂志由德克萨斯大学MD安德森癌症中心的一名研究人员领导。
94例患者中的单组研究组合关卡抑制剂易普利姆玛和nivolumab，至少后续九个月和14个月，24（26％）的中值具有完全反应，28（30％）的有局部响应和2（2％）具有稳定的疾病。
“As treatment for stage 4 melanoma has improved greatly in recent years, our patients with metastases to the brain have remained the group most in need, they’ve had the worst prognosis, so we are very excited about these results,” said the national study’s principal investigator and lead author侯赛因Tawbi医学博士，博士，副教授黑色素瘤肿瘤内科MD安德森。
“这种做法变化的研究证明，你可以用免疫治疗第一开始与这些病人，在同一时间解决大脑和颅外疾病，” Tawbi说。“它开辟了用于转移性黑色素瘤全身治疗的新的发展机遇。”
大约40%的4期黑色素瘤患者有这种情况脑转移瘤在诊断时，75％最终发展的条件，这在以前是如此棘手的治疗，这些患者通常从新药临床试验排除在外。的脑转移患者的中位总生存期已经四五个月。
持续反应
在九个月的脑瘤患者59.5％没有进展。
“对于长期缺乏进展脑转移是巨大的，” Tawbi说。“从历史上看，整个一个年生存率为脑转移患者不到20％，而在本研究中免疫治疗组合，它的82％。”
Tawbi和他的同事在论文指出，免疫治疗结合的结果应该引起当前护理标准脑转移瘤的复议：手术或放射目标为少数肿瘤和全脑辐射更广泛的疾病。
用于治疗微小转移病灶，当免疫治疗，然后才能开始立体定向放射是相当有效的，Tawbi说，与治疗之间的四个星期的等待。常常发生的情况，他说，原来的转移被摧毁，但在四周内出现别人，进一步拖延全身治疗。
“我们已经表明你不必等待辐射，可以早期对所有患者启动免疫治疗，并期望在大脑中的肿瘤回应以及那些外脑”，他说。“目前的工作重点在正确的时间将辐射对于尚未作出回应或进展病灶。神经外科，放射肿瘤学家和医学肿瘤将继续共同努力，推荐我们的患者最好初步做法和后续处理需要的最佳时机。”
对于外脑肿瘤，研究患者的56.4％有他们的肿瘤缩小两种或保持稳定。九个月的无进展生存期为56.6个百分点。中位无进展和总生存期尚未达到。
所有患者均使用阻断T细胞上CTLA-4检查点的ipilimumab和抑制PD1检查点激活的nivolumab联合治疗。这两个检查点会关闭T细胞，从而阻止抗肿瘤免疫反应。
脑相关的副作用
在试验的患者有未经治疗的脑转移也没有造成神经系统症状，如思维障碍，视力或记忆。加试第二臂招收20例谁一直没神经系统症状打开足够长的时间来分析结果。
从历史上看，脑转移患者被排除在临床试验之外的一个原因是血脑屏障，即紧密的血管结构，可以阻止药物到达肿瘤。由于免疫疗法赋予T细胞能力，而不是直接治疗肿瘤，免疫系统细胞可以击败这一屏障，但人们担心免疫相关的副作用。
Tawbi说:“我们非常担心免疫疗法会导致大脑的炎症和肿胀，所以这是密切监控的。”“最终，只有5%的患者出现了脑部肿胀。”
总的来说，34名患者(36.2%)有某种类型的中枢神经系统副作用，其中头痛最为突出，有21名患者有类似症状。在34名患者中，有7人有更严重的3级或4级毒副作用——3人头痛，2人脑肿胀，1人脑出血，1人晕厥(失去知觉)。
除此之外，在没有脑转移的患者中，副作用与联合用药相似。52名患者(55%)出现了3级或4级副作用，19名患者(20%)不得不退出试验。一名患者死于与治疗有关的心脏炎症。
最常见的3个或4级的副作用在15例患者增加丙氨酸氨基转移酶并在16名患者中增加天冬氨酸转氨酶，潜在的肝损伤两者的符号。
以前小的研究表明，无论是易普利姆玛或抗PD1药物单独应用的脑转移瘤％左右20应答率。较小的澳大利亚研究显示，对于组合中的46％的回应率。
组合的早期临床试验的靶向治疗药物，也MD安德森调查的带领下，表现出较高的响应速度为脑转移，但在更短的持续时间，与5.8个月中位无进展生存期。
Tawbi说:“将这些患者纳入临床试验将加速这一患者群体的进展。”
临床试验由施贵宝公司，该公司开发和市场两种药物赞助。
Tawbi报告说，他曾收到MD Anderson的研究基金188bet体育网址以及百时美施贵宝的咨询费。所有作者的潜在利益冲突是上市在新英格兰医学杂志的网站上。
共同作者与Tawbi是：彼得·福赛斯，医学博士和尼基尔Khushalani，医学博士，Moffitt癌症中心和研究所，坦帕的;188bet体育网址阿兰Algazi，医学博士，加州大学旧金山分校;奥米德·哈米德，医学博士，在洛杉矶诊所和研究所，洛杉矶的;188bet体育网址Dana-Farber癌症研究所，波士顿F.斯蒂芬HODI，医学博士，大卫·里尔登，医学博士;STERGIOS Moschos，医学博士，北卡罗莱纳大学莱恩伯格综合癌症中心，教堂山，N.C。;卡尔·刘易斯，医学博士，美国科罗拉多州综合癌症中心，极光，科罗拉多州大学的;克里斯托弗老挝，医学博士，密歇根州，密歇根州安阿伯市的大学;迈克尔Postow，医学博士，纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心和威尔康乃尔医学院，纽约;迈克尔·阿特金斯，医学博士，乔治城 - 隆巴迪综合癌症中心，华盛顿特区的;马克Ernstoff，医学博士，和伊戈尔Puzanov，医学博士，罗斯威尔公园癌症研究所，布法罗，N.Y的; Ragini Kudchadkar, M.D., of Winship Cancer Institute of Emory University, Atlanta; Reena Thomas, M.D., Ph.D., of Stanford University Hospital, Palo Alto, Calif.; Ahmad Tarhini, M.D., Ph.D., of University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh; Anna Pavlick, D.O., of New York University, Lake Success, N.Y.; Joel Jiang, Ph.D., Alexandre Avila, M.D., Ph.D., Sheena Demelo, M.D., of Bristol-Myers Squibb, Princeton, N.J.; and Kim Margolin, M.D., City of Hope, Duarte, Calif.
等一等格雷戈里Lizee博士
坚持住，被写了格雷戈Lizee，在黑色素瘤肿瘤医学系的研究员。188bet体育网址