临床试验测试创新的免疫疗法对脑肿瘤
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一种新的方法来过继性T细胞免疫治疗适用于一些患者谁开发急性，进行异基因造血干细胞移植（HSCT）后可能致命的病毒感染的承诺。
在得克萨斯大学MD安德森癌症中心的大学医生使用T细胞目标BK病毒，JC病毒和巨细胞病毒（CMV）在造血干细胞移植的患者成功治疗感染。T细胞由凯蒂雷兹瓦尼，医学博士，博士和伊丽莎白Shpall，医学博士，在干细胞移植和细胞治疗系两位教授的机构的良好生产规范和细胞治疗设施被开发。
“病毒感染是造血干细胞移植的患者发病率和死亡率的主要原因，”雷兹瓦尼博士说。“我们展示的是我们马上就可以治疗一些与健康供者库存的病毒特异性T细胞，这些潜在的致命感染。”
潜在的致命感染
与健康的免疫系统的人可能怀有BK病毒，JC病毒，巨细胞病毒或感染从未体验症状。但是，在人们极度削弱免疫系统，如造血干细胞移植的患者，这些病毒可以肆虐。从这些感染产生的条件，可以衰弱甚至致命的，传统的治疗方法对抗感染严重缺乏。 BK virus infection can cause BK hemorrhagic cystitis, which occurs in about 20% of all HSCT patients, depending on how high-risk the transplant is. BK hemorrhagic cystitis can be very painful, and patients with the condition may develop bladder hemorrhage and/or renal failure. For years, the standard of care has been limited to supportive measures, including analgesics, continuous bladder irrigation, hyperhydration, and forced diuresis.
JC病毒感染可引起进行性多灶性白质脑病（PML），由协调和语言表达能力突然和严重损失标志着中枢神经系统的一种罕见的，脱髓鞘疾病。治疗PML几乎是不存在了，谁被诊断为它大部分患者6个月内死亡。
CMV感染可引起包括肝炎，胃肠炎，肺炎，脑炎和多器官疾病。药物治疗感染是有毒且昂贵的。
在正确的时间正确的细胞
用病毒特异性T细胞来治疗免疫缺陷患者病毒感染之前的努力受到电池生产的持续时间和复杂性阻碍。对患者按病人的基础上，其排除在紧急情况他们的使用产生了细胞系。
“如果我们要生成单独每个患者的T细胞，那么患者将不得不坐在那里2周，吃亏”雷兹瓦尼博士说。 To overcome these limitations, Dr. Rezvani and her colleagues established a cell bank of virus-specific T cells.
BK病毒特异性T细胞
对于BK病毒特异性T细胞，一个内部的过程用于产生细胞和扩大这些离体的。来自健康供体的外周血单核细胞用5种肽培养来自BK病毒（免疫显性衣壳蛋白（VP1，VP2，VP3，大T抗原，和smallT抗原）在细胞因子存在白介素-2，-7，和-5）10-14天。然后扩展的BK病毒特异性T细胞收获和冻结。
BK病毒特异性T细胞可用于治疗既BK出血性膀胱炎和PML因为BK和JC病毒有95％的同源性。当符合条件的造血干细胞移植患者目前BK出血性膀胱炎或PML，给他们从最密切的HLA（人类白细胞抗原）项匹配的供者BK病毒特异性T细胞。该细胞库正在不断增加其捐助者的数量目前已达BK病毒特异性T细胞从15个捐助者的覆盖最常见的HLA型。
“从目前的患者开始与病毒感染，我们可以管理的T细胞在24小时内，因为所有我们需要做的就是找到最好的供体，解冻的细胞，并让他们给病人静脉注射，就像血液或血小板输注，”雷兹瓦尼博士说。
一旦病毒特异性T细胞被给定，病人观察到响应。如果没有响应是在2周内显而易见的，从另一供体T细胞中给出。
关于造血干细胞移植患者BK出血性膀胱炎谁一直在与细胞治疗85％的回应治疗。雷兹瓦尼博士认为，其他患者，因为他们有移植物抗宿主病（GVHD）和接收皮质类固醇，这是lymphotoxic从而杀死T细胞之前，细胞可起没有回应。在这些发现的基础上，雷兹瓦尼博士和她的同事们不再辖病毒特异性T细胞对谁正在接受类固醇的高剂量的患者。
凯蒂雷兹瓦尼博士
“Using virus-specific T cells, we’ve successfully treated more than 20 patients who had BK hemorrhagic cystitis and two who had PML,” Dr. Rezvani said, “One of these patients with PML, a 32-year-old woman who had a cord blood transplant, couldn’t walk and couldn’t talk properly when she came to our clinic. When we gave her these cells, she had an amazing response, and now she can walk and talk again. She’s even back to work now, 11 months after first presenting with PML; and the virus is no longer detectable in her blood or cerebrospinal fluid.” Given that PML is almost universally fatal, the patient’s response to the therapy was particularly encouraging, Dr. Rezvani said.
虽然BK病毒特异性T细胞在移植后设置最常用的，雷兹瓦尼博士saidthat她还用它们来治疗白血病患者谁开发化疗后BK出血性膀胱炎。她指出，由于患者必须高度免疫抑制的发展条件，BK出血性膀胱炎是不适合移植的设置罕见。
CMV特异性T细胞
不像BK病毒特异性T细胞，其必须被培养，操作和扩展超过一打天以上，CMV特异性T细胞，其基本上高于在健康个体中BK病毒特异性T细胞的更丰富，可以在产生几个小时内。供体细胞用病毒的免疫蛋白肽一夜的混合。细胞开始分泌干扰素γ，这允许它们的检测和隔离由细胞因子捕获设备。该T细胞被立即收获和注入患者，他们开始生长并介导的抗病毒应答。到目前为止，响应速度CMV特异性T细胞已超过80％，和20例已成功治疗。
潜在的局限性
雷兹瓦尼博士说，虽然与病毒特异性T细胞治疗已安全和有效的整体，但也不是没有潜在的局限性。
“总有理论上的风险来自同种异体来源的T细胞可以增加GVHD的风险，虽然我们还没有注意到，在我们治疗的患者GVHD的高于平均发病率，”雷兹瓦尼博士说。“还有一个理论上的风险是来自同种异体来源的T细胞可能有助于移植排斥，但我们并没有在我们的患者看到任何这情况。”
还有一个小的风险，一个良好的捐赠者匹配将不可用，或者，即使是旗鼓相当的细胞可能不工作，是谁正在接受糖皮质激素GVHD患者的情况。
未来的方向和更广泛的应用
下一步，雷兹瓦尼博士说，就是让病毒特异性T细胞提供额外的患者。“目前，这是在有技术修改的T细胞主要移植中心精品战略，但我们希望看到成为提供给患者其他机构治疗，”她说。她还提到，正在采取步骤，使病毒特异性T细胞更有效。
另外还探讨了病毒特异性T细胞的其他用途。例如，在组合中使用的CMV特异性T细胞与替莫唑胺在临床试验中用于治疗复发性成胶质细胞瘤，其表达CMV抗原（见“免疫治疗胶质母细胞瘤，”第1页）。雷兹瓦尼博士说，早期的研究结果表明，病毒特异性T细胞也可以用来在病毒发生作用（如人类乳头状瘤病毒相关的头部和颈部癌症）治疗其他癌症。更广泛地说，雷兹瓦尼博士指出阿拉Abudayyeh，医学博士，在肾内科助理教授，谁是调查使用BK病毒特异性T细胞，以防止肾移植患者移植排斥反应的工作。
雷兹瓦尼博士预测，现成的，货架，病毒特异性T细胞将成为未来几年内商用，但很可能是昂贵的。目前，在企业内部产生在MD安德森所使用的病毒特异性T细胞是由该机构的登月计划的支持，所以没有成本的病人。有了这种支持，雷兹瓦尼博士说，她将继续看到HSCT患者治疗引导学生戏剧性的反应与曾经是衰弱和致命的感染。
“如果我们曾经有过这些患者在医院连续数周，现在我们给他们的这些T细胞，大多数患者对内weekof接收他们，”雷兹瓦尼博士说。“该疗法已在这些患者的生活质量的巨大差异。”
欲了解更多信息，请拨打凯蒂雷兹瓦尼博士713-794-4260。
OncoLog三月2017年，第62卷，第3期
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