免疫治疗泌尿生殖系统癌症

免疫抑制剂关卡革命性有一些泌尿生殖系统癌症的治疗。然而，并不是所有的癌症应对药物，有的反应是短暂的。在改善患者的泌尿生殖系统癌症的新免疫抑制剂的检查点的临床试验，即针对不同的免疫途径的药物，现在新的药物组合招募患者膀胱，肾脏和前列腺癌的应答率和持续时间的努力。

免疫检查点抑制剂增强T细胞的阻断蛋白，例如CTLA-4，以对抗癌症的能力（细胞毒性T淋巴细胞抗原4），PD-1（程序性细胞死亡蛋白1），和PD-L1（PD-1配体） -所有这些都阻止T细胞从寻找和破坏癌细胞。治疗膀胱癌和肾癌几种PD-1和PD-L1抑制剂已通过美国食品和药物管理局（FDA），但是免疫抑制剂检查站已对前列腺癌不太成功。

在一系列正在进行的临床试验中，研究人员在德克萨斯大学MD安德森癌症中心，希望更多188bet体育网址地了解癌症类型的响应免疫治疗，提高泌尿生殖系统癌症的免疫治疗剂的反应有什么不同。“We’re combining immune checkpoint inhibitors approved as monotherapy for bladder and kidney cancers with other agents,” said Padmanee Sharma, M.D., Ph.D., a professor in the Departments of Genitourinary Medical Oncology and Immunology and the scientific director of MD Anderson’s Immunotherapy Platform. “And we’ve developed strategies that may help immune checkpoint agents work better against prostate cancer.”

膀胱癌

在过去的一年里，五种免疫治疗药物已经用于治疗转移性膀胱癌FDA批准。这些都是在20年间批准了疾病的第一道药物。“在外地的人很高兴这些认证，”高建军，医学博士，博士，泌尿生殖医学肿瘤学系助理教授说。“但是，当一切尘埃落定，我们看着单独给这五个代理商，他们的反应率从约15％至25％。我们希望结合一些代理商将提高响应率。”

高博士是临床试验的主要研究者（第2016-0033），结合了PD-L1抑制剂durvalumab，其是FDA批准作为第二线治疗患有转移性膀胱癌，与CTLA-4抑制剂tremelimumab。
 In this trial, the drug combination is given as neoadjuvant therapy for patients who have muscle-invasive urothelial carcinoma and poor kidney function, hearing loss, neuropathy,
 or heart failure—all of which contraindicate standard cisplatin-based chemotherapy.

“多达40例尿路上皮癌％的人的肌肉浸润性疾病，需要新辅助治疗，”高博士说。“但是，很多患者还具有阻止他们获得标准含顺铂的新辅助化疗等医疗条件，因此迫切需要开发这些患者一些替代疗法。无论是在试验中使用的免疫治疗剂是已知的显著影响听力或肾功能“。

作为试验的一部分，高博士和他的同事将比较预处理活检标本与根治性膀胱切除后收集后处理样品。

“许多这些免疫诱导药物在肿瘤微环境的免疫变化，”高博士说。“我们可以更多地了解响应的机制，或对患者的病情没有反应，耐药机制。”

前新辅助免疫治疗的完成也将分析后的血液样本。188bet体育网址在免疫治疗平台的研究人员将寻找血液和肿瘤样本中免疫学变化。

肾癌

迄今为止，只有一个关卡免疫抑制剂已被批准用于肾癌。美国食品药品管理局批准用于治疗患者转移性肾细胞癌的疾病，其具有抗血管生成剂在治疗期间的进展PD-1抑制剂nivolumab。批准起因于多机构的III期试验（025的CheckMate号2012-0869）比较nivolumab到依维莫司，护理标准为这样的患者。夏尔马博士是在MD安德森试验的主要研究者及其报告，该报告显示，患者谁收到nivolumab中位总生存期比的谁收到依维莫司患者显著较长的资深作者。

“现在，我们已经建立了免疫抑制检查站作为第二线治疗转移性肾癌，我们正在测试的策略与在转移性疾病设定其他治疗免疫抑制剂检查点相结合，”夏尔马博士说。她是目前使用这种方法进行治疗肾癌的两项临床试验的主要研究者。

一个这些试验（编号2013-0715）的被招募患者转移性肾细胞癌谁没有先前已用免疫检查点或VEGF（血管内皮生长因子）抑制剂治疗。病人被随机分配到与仅nivolumab，nivolumab和VEGF抑制剂贝伐单抗，或nivolumab和CTLA-4抑制剂易普利姆玛接受治疗。治疗后，所有患者将经历转移性病变或手术活组织检查，取出转移性疾病或受影响肾脏。


研究人员188bet体育网址将在3个治疗组评估不良事件和客观反应（完全和部分反应），以及相关研究将评估前和治疗后样本进行临床反应或性的生物标志物。高博士，试用的合作研究者说，“这项试验相结合是针对不同的途径将评估这两个临床结果和免疫学数据，这在概念上我们的膀胱癌患者新辅助治疗的试验类似的代理。”

60名可评估患者在试验的初步分析表明，所有三种治疗方案一般耐受性良好，并显示出有前途的临床活动。博士。高和夏尔马和他们的同事提出的初步研究结果在美国癌症研究协会的2017年年度会议。188bet体育网址

治疗的另一正在进行的试验（2013-0539号公报）与免疫检查点抑制剂招募患者的肾细胞癌和至少一个转移灶是适合于冷冻消融。患者被随机分配接受仅tremelimumab或冷冻消融的一个转移灶随后tremelimumab。所有患者接受随后转移性病变或手术活组织检查，取出转移性疾病或受影响肾脏。

患者被允许继续接收tremelimumab直至疾病进展或不可忍受的毒性作用的出现。夏尔马博士，该研究的主要研究者，与她的同事们将评估在试验的两个治疗组患者的临床结果。

前列腺癌

“迄今为止，单剂免疫抑制剂的检查点有更低的响应率在前列腺癌患者的患者比其他癌症，”萨米特Subudhi，医学博士，博士，泌尿生殖医学肿瘤学系助理教授说。“我们正在努力理解为什么是这样的话。”

为了实现这一目标，博士。Subudhi，高和Sharma和他们的同事已经从前列腺癌研究的主要前列腺癌和转移的微环境。他们的发现导致了临床试验使用三种方法来免疫检查点抑制：根据其激素疗法响应选择的患者，同时定位到CTLA-4和PD-1 / PD-L1的途径，并着眼于巨噬细胞，而不是仅仅T细胞。

免疫疗法和激素治疗

转移性前列腺癌治疗策略的核心是激素制剂，它可以减少睾丸激素的分泌，也可以阻止睾丸激素与雄激素受体结合。在最近的一项试验(2009-0378号)中，24例转移性前列腺癌患者中有10例达到了检测不到血清前列腺特异性抗原(PSA)水平的试验终点。然而，由于有12名患者出现了3级毒性反应，该试验被提前终止。自该试验开始以来，研究人员了解了更多关于避免和控188bet体育网址制这类药物组合的毒性作用的知识，一项新的ipilimumab与不同激素制剂的临床试验正在进行中。

在发电试验（号2014-0386），其主要研究者是安娜·阿帕里西奥，医学博士，在泌尿生殖系肿瘤医学系的副教授，转移性去势抵抗性前列腺癌的最初收到的最大荷尔蒙封锁。此方案包括apalutamide（ARN-509），实验雄激素受体拮抗剂，加阿比特龙，雄激素合成酶CYP17A1的抑制剂。

治疗8周后，最初的反应是由复合在血清标志物的变化的测量（例如，PSA水平和循环肿瘤细胞[CTC]计数），X线表现，和临床症状。令人满意的响应被定义为50％或更高的PSA水平下降和与疾病进展的没有临床或放射学适应症有利的CTC计数。

患者满意答卷随机分配到有易普利姆玛加入apalutamide和阿比特龙或继续不养生易普利姆玛。Subudhi博士指出的患者的反应不属于令人满意仍然获得从方案的一些好处，即约95％。因此，患者无满意答卷继续得到apalutamide和阿比特龙与另外的标准化疗药物（卡巴他赛+卡铂）。

该试验的主要疗效指标是总生存率和各药物组合的毒性特征。

“我们从以前的研究的患者约70％将有极大激素封锁满意答卷知道，” Subudhi博士说。“我们推测，谁接受免疫抑制关卡患者在这项研究将有最佳的整体生存。”

靶向PD-1和CTLA-4通路

一个原因PD-1和PD-L1抑制剂已经预防前列腺癌无效在以前的试验是，前列腺癌细胞和周围的免疫细胞通常不表达高水平的任一蛋白质。然而，Subudhi博士说，“我们已经了解到，PD-1和PD-L1在前列腺肿瘤微环境的抵抗机制与某些药物治疗的上调。”例如，对于易普利姆玛治疗单独可在前列腺癌的微环境上调PD-1和PD-L1表达（见图）。这一发现用于组合关卡抑制剂为前列腺癌患者两个新的临床试验，以同时指定CTLA-4和PD-1 / PD-L1的途径提供的基本原理。

“我们的小鼠研究表明，组合如nivolumab加易普利姆玛或durvalumab加tremelimumab可以成功的前列腺癌患者的一个子集，” Subudhi博士说。“因此，我们希望，这些试验将患者比我们在与这些药物单药治疗的临床试验已经看到了持续反应的比例更高。”

第一试验（2016-0848号公报）是一个II期研究中，患者患有转移性去势抗性前列腺癌接收多达四个剂量nivolumab的加易普利姆玛接着nivolumab单一疗法，直至疾病进展或不可接受的毒性作用发生。该研究的主要成果的措施是根据实体瘤疗效评价标准和无进展生存期客观缓解率。夏尔马博士，该研究的主要研究者，预计初步结果将于2018年晚期上市。

在第二次试验（编号2016-0769）是一种试验性研究中，患者接收多达四个剂量durvalumab和tremelimumab 4个月，随后durvalumab单一治疗9个月。该试验的主要结果测量是毒性作用，并且次级结果测量是如通过PSA水平的变化来测量无进展生存期。

此外，研究人员在试点188bet体育网址审判每一位患者进行串行骨活检，了解药物如何影响骨微环境。“当前列腺癌转移，转移灶的80％提高到了骨头。而我们最近的数据表明，骨免疫微是我们在前列腺看到很大的不同，” Subudhi博士说。这些活检可提供无法在以前的研究中，因为许多试验排除谁只有骨转移的患者中获得有价值的信息。

巨噬细胞靶向

Subudhi博士认为，免疫抑制剂检查点用药物结合这一目标的巨噬细胞可能有利于前列腺癌患者。一种这样的药物是daratumumab，其耗尽CD38表达的免疫细胞（包括巨噬细胞）和肿瘤细胞和被FDA用于治疗多发性骨髓瘤的批准。

“有良好的巨噬细胞和巨噬细胞不好，” Subudhi博士说。“而我们的研究表明，前列腺癌有很多的这些坏的巨噬细胞。”

Subudhi博士是daratumumabin患者的预试验与前列腺癌（2017-0103号公报）的主要研究者。获试验是患者的高风险（至少一个活检核心与Gleason评分为8或更高）的前列腺的局部腺癌;患者小细胞，移行细胞或神经内分泌癌被排除在外。在试验的患者也必须是前列腺癌根治术加盆腔淋巴结清扫术的候选人。所有患者接受每周daratumumab 4周在手术前。

Subudhi博士说，该试验的协议经过修改，添加药物，其抑制CSF1R（巨噬细胞集落刺激因子1受体），其在前列腺癌肿瘤相关巨噬细胞中表达。

该试验的结果测量包括毒性作用和病理完全反应，定义为在手术标本不存在残留肿瘤。虽然Subudhi博士预计，靶向巨噬细胞在前列腺癌患者获益的患者，daratumumab未来的研究和类似的药物可能会包括免疫抑制剂的检查点。“这一目标的巨噬细胞和疗法靶向T细胞，我们可能需要联合疗法” Subudhi博士说。

移动领域向前

通过组合具有不同的目标免疫检查点抑制剂和患者的泌尿生殖系统癌症，结合博士与其他治疗的免疫检查点抑制剂。高，夏尔马，以及Subudhi希望提高响应率和回复的时间。

“医生和患者应该知道，有患者的泌尿生殖系统的癌症免疫治疗的正在进行的试验，”夏尔马博士说。“我们预计移动前场，这样我们将有患者的这些恶性肿瘤的有效免疫治疗策略。”

欲了解更多信息，请联系高建军博士713-563-4195或jgao1@mdanderson.org，Padmanee夏尔马博士713-792-2830或padsharma@mdanderson.org或萨米特Subudhi博士713-792-2830或sksubudhi@mdanderson.org。要了解更多有关临床试验患者的泌尿生殖系统癌症，访问www.clinicaltrials.org并通过试验数或癌症类型搜索。

进一步阅读

高Ĵ，沃德JF，Pettaway CA等。VISTA是一种抑制免疫检查点在前列腺癌患者易普利姆玛治疗后增加。纳特医学。2017; 23：551-555。

OncoLog一月2018年，63卷，第1期