嵌合抗原受体导向的B细胞恶性肿瘤自然杀伤细胞

嵌合抗原受体（CAR）T细胞在B细胞恶性肿瘤患者中的临床试验开始出现显著的应答率和长期缓解的报告。然而，对于那些缺乏足够的T细胞生成CAR T细胞或无法承担放弃治疗以生成CAR T细胞所需时间的患者来说，这种有希望的治疗是无法实现的。

为了避开这些障碍，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人188bet体育网址员正在转向自然杀伤细胞(NK)，以扩大car靶向治疗B细胞恶性肿瘤患者的使用。即将开始的是CAR - NK细胞在复发或难治性B细胞恶性肿瘤患者中的临床试验。

T细胞的潜在局限性

在CAR - T细胞治疗中，通过单采从患者血液中收集的T细胞被带到实验室，在那里它们被设计成在其表面表达CARs。通过使T细胞识别癌细胞表达的特定抗原，CARs增强了T细胞靶向某些癌细胞的能力。产生的CAR - T细胞在体外扩增，然后注入患者体内，攻击并杀死表达目标抗原的癌细胞。由于CAR - T细胞在被注入后仍在体内很长时间，它们可以防止复发，并导致持久的缓解。

然而，car - T细胞靶向治疗有一个明显的缺点。“CAR - T细胞治疗的主要问题是我们必须使用自体T细胞，这意味着我们必须为每个患者生产个性化的产品，”干细胞移植和细胞治疗系教授Katy Rezvani博士说，他指出，异体T细胞不能用于CAR - T细胞治疗，因为它们有很高的威胁生命的移植物抗宿主病(GVHD)风险。“提取病人自己的T细胞，让它们表达CAR，然后扩大它们，把它们送回病人需要时间，这并不总是可行的。有时病人的病情会恶化;有时病人已经接受了大量的化疗，所以产生产品的T细胞数量可能无法接受。”

为了避免CAR- T细胞的潜在局限性，Rezvani博士和Elizabeth Shpall博士(干细胞移植和细胞治疗系的教授)领导的一个小组建议使用NK细胞代替CAR- T细胞进行治疗。

NK细胞的优势

雷兹瓦尼博士说：“NK细胞的妙处在于，你可以给患者提供同种异体NK细胞，它们不会像同种异体T细胞那样引起GVHD。”。“我们中心和其他中心的许多患者接受了同种NK细胞的免疫治疗，没有GVHD的风险。”

这种简单的美可以转化为汽车导向治疗的潜在巨大好处。脐带血中的NK细胞可以被改造成表达CARs的细胞，然后储存起来，供几乎任何患者使用。这种方法不仅可以消除为每位患者创建新一批肿瘤靶向细胞的需要，而且还可以消除为此而进行的长达数周的等待。

“我们的观点是，使用NK细胞将克服必须为每个患者制造新产品的限制，就像我们必须为T细胞制造新产品一样，”雷兹瓦尼博士说。“我们可以有现成的产品，随时可以使用。”

在MD安德森，用于car靶向治疗的NK细胞是从该机构的脐带血标本中提取的，该机构的脐带血库由Shpall博士领导。通过稳定的逆转录病毒载体的转导，将几种具有特定功能的新基因引入细胞的DNA中。CD19是B细胞恶性肿瘤的标志，增加了CAR NK细胞对该疾病的特异性。IL15，增强细胞增殖和存活，延长CAR - NK细胞在体内的存在时间;如果没有这种基因，细胞在输注后的存活时间不会超过2周。

加上IL15，你就会有更多的毅力，有望获得更好的治疗效果，”雷兹瓦尼博士说。

最后，一个可诱导的CASP9该基因被一种小分子二聚体激活，可诱导CAR - NK细胞凋亡。

“非工程的同种异体NK细胞毒性最小，但一旦你工程NK细胞表达CAR并具有细胞因子受体，它们最终可能是有毒的，这就是为什么我们需要自杀基因，”Rezvani博士说。

对这些细胞的临床前研究显示出了有希望的结果。与仅表达的CAR - NK细胞相比CD19受体，CAR - NK细胞转导CD19,IL15,CASP9在小鼠淋巴瘤模型中，基于自杀基因的基因在体外有明显更好的增殖，并导致明显更大的肿瘤抑制和更长的存活率。此外，在体外和小鼠模型中，自杀基因的药理学激活有效地消除了CAR - NK细胞。

即将到来的临床试验

基于这些有希望的临床前研究，Rezvani博士、Shall博士和他们的同事开始将他们的CAR NK细胞转移到临床试验中。第一个这样的试验将招募B细胞恶性肿瘤患者CD19因为在这些癌症中，抗原已经成功地被CAR T细胞靶向。在I/II期试验中，包括急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤在内的复发性或难治性B细胞恶性肿瘤患者将在接受CAR NK细胞治疗之前接受环磷酰胺和氟达拉滨的基本标准化疗。

“除此之外，对于那些复发或对治疗没有反应的疾病，这些患者没有太多的选择，”Rezvani博士说。

瑞兹瓦尼博士预计，这种疗法的局限性将是可控的。Rezvani博士说:“根据我们从CAR - T细胞中推断出的结果，我认为主要的局限性将与毒性有关。”CAR - T细胞会引起细胞因子释放综合征，这是一种由被激活的T细胞大量分泌细胞因子引起的疾病，在极端情况下，会导致类似于严重的全身炎症反应的症状。CAR - T细胞也有神经毒性作用。“好消息是，我们在管理CAR - T细胞的毒性方面有经验，我们已经将这些经验纳入我们的方案，并采用了非常严格的算法，如果我们在CAR - NK细胞上看到这种情况，我们将如何预防和管理这种毒性。”

雷兹瓦尼博士说，试验方案已经进入批准程序。她和Shpall博士希望很快在MD安德森向患者开放试验。

一个潜在的改变

Rezvani博士说，已经制定了使用CAR - NK细胞靶向其他血液系统癌症的计划，包括多发性骨髓瘤和急性髓系白血病，以及骨髓增生异常综合征。利用CAR - NK细胞靶向某些实体肿瘤也是一种可能性，这方面的初步数据开始积累。

Rezvani博士说:“如果CAR - NK细胞疗法有效，我认为它将改变游戏规则，因为我们将首次有一种有效的现成疗法，比我们目前使用的CAR - T细胞疗法更容易被更多的患者使用。”

想了解更多信息，请联系Katy Rezvani博士(713-794-4260)或Elizabeth Shpall博士(713-745-2161)。

OncoLog2017年5月至6月，第62卷，第5-6期