了解表观遗传学发展新疗法

Philip Jones，博士学位，最初来自英格兰的药用化学家，博士，博士，博士，博士学位，最初来自丹麦的生物学家，都是米歇尔，梅克勒，梅克和有限公司的药物发现科学家。Barton，Ph.D.，生物化学和分子生物学教授最初来自伊利诺伊州，并在MD安德森度过了过去13年。

2011年，当琼斯和安德森从波士顿搬到应用癌症科学研究所(IACS)工作时，他们很高兴见到巴顿，巴顿的研究将一种新的表观遗传蛋白与乳腺癌联系在一起。188bet体育网址这项研究发表在著名的《自然》杂志上，其中包括由基础研究副总裁洪敏之博士(Mien-Chie Hung)进行的分析188bet体育网址乳房和卵巢月射。

该研究描述了一种新的包含溴结构域的蛋白TRIM24的作用模式，并表明该蛋白的过表达与乳腺癌患者的不良预后相关。

组蛋白代码

当基因组DNA被包裹进细胞核时，它首先包裹在组蛋白的核心上，组蛋白将DNA压缩成染色质结构——就像缠绕在线轴上的线一样。然后，几个酶家族协同作用，添加或去除修饰组蛋白的小化学标记。这些标记已经进化成一种复杂的语言，称为“组蛋白密码”。

与DNA突变相反，这些标记是可逆的（即它们可以写入和擦除），并且对这些标记的研究称为表观遗传学。这些修改充当“ZIP码”，以募集到DNA的特定酶，从而控制基因表达，并且在癌症的情况下促进异常细胞生长。Trim24是与这些化学标记结合的这样一种蛋白质，并有助于阅读组蛋白代码。

承诺预防特定表观遗传读卡器蛋白与组蛋白结合的新药已经在早期临床发育中。巴顿的数据表明，用小分子药物抑制Trim24可能会使乳腺癌患者有益。

形成药物发现团队

基于上述发现，琼斯和安德森迅速建立了与巴顿和她的研究组的合作，以跳上Trim24和其他癌症相关的“读者”蛋白的药物发现程序。188bet体育网址首先，他们从具有鉴定可以结合TRIM24的共享目标的IACS组装了一个跨职能的科学家团队，该横穿目标可以结合TRIM24并抑制其在癌细胞中的功能，这可能最终使患者赋予治疗药物。

该项目团队由来自多个学科的科学家组成，他们共同设计一个具有新药物在临床有效所必需的所有特征的单个分子。

共同努力

为了引发任何小分子药物发现程序，必须建立合适的筛选测定（测试）以评估可以结合并抑制蛋白质的小分子。这需要了解靶蛋白的潜在生物学及其在疾病过程中的作用。

幸运的是，通过一些优雅的科学实验，Barton的团队已经定义了TRIM24所识别的特定组蛋白标记。这些发现使得IACS的体外药理学小组能够快速建立相关的结合分析。这样的测试是通过大量的实验室机器人技术进行的。

然后，IACS的药用化学家开始设计并合成与蛋白质表面上的袋的新的小分子。与结构生物学家John Ladbury，Ph.D.和Guillaume Poncet-Montange，Ph.D.，博士，生物化学和分子生物学教授和教练的密切合作，允许药用化学家获得他们的小分子如何与之相互作用的快照蛋白质，从而帮助他们合理地设计了下一个迭代
（参见“揭示结构见解”）。

通常，化学团队每周制备25-50个新分子，然后在筛选测定中进行测试。当生物数据被返回到化学家时，他们寻求理解分子的哪些特征改善了活性，并立即制作更有效的版本。

除效力外，药用化学团队还必须安装化合物有效吸收和妥善分布在体内并递送至癌细胞的所有质量。他们还需要通过代谢和排泄来避免从身体过早消除。最后，该团队确保药物将安全且耐受性在人类中。迄今为止，该团队已经产生了数千个相关的小分子，这些小分子逐渐变得更加药物状。

平行，安德森和他的团队发展了复杂的新药，以测量癌细胞中Trim24的活性 - 显示该蛋白质如何进入癌细胞的细胞核并与组蛋白结合。由IACS团队制作的小分子阻断这种相互作用。目前，项目团队正在与巴顿的小组一起使用，以进一步了解如何以及在特定的情况下该抑制可以有效地杀死癌细胞。

除了TRIM24, IACS还积极关注其他“写”和“擦除”组蛋白标记的表观遗传蛋白。这些完全整合的项目将IACS的癌症生物学家和药物发现科学家与MD安德森的世界级临床医生结合起来，朝着提供新的有效治疗方法，使癌症患者受益的共同目标而努力。

合作和发现

除了IACS的药物发现努力之外，一些MD安德森研究人员和临床医生对对表观遗传调节因素生物学的基本理解，以及新开发的实验表观遗传疗法的188bet体育网址主要临床试验。

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