免疫的人

早在1977年,詹姆斯·埃里森怀着发现新事物的渴望，来到了位于德克萨斯州史密斯维尔的MD安德森科技园。这是这位热爱音乐、会吹口琴的科学家的第一个教职，他很高兴能到奥斯汀——他最喜欢的城市——附近。

有没有知道那么的方式，但在免疫系统上Allison的初步研究188bet体育网址MD安德森这为他2012年作为免疫检查站封锁之父回国奠定了基础。免疫检查站封锁是一种治疗癌症的全新方法，产生了前所未有的效果。

多亏了他的临床合作者，他很幸运地遇到了一些被他的药物伊匹单抗(Yervoy®)拯救的患者。伊匹单抗是有史以来第一个提高晚期黑色素瘤患者存活率的药物。据美国癌症协会预测，2014年美国将有超过9700人死于这种疾病。

最具戏剧性的故事之一，发生在洛杉矶的一名第一阶段临床试验患者身上。

“病人只是想活得足够久，直到看到她十几岁的儿子从高中毕业，”艾利森说免疫学。那是14年前的事了。她亲眼看到他们上了大学，上了研究生院，建立了自己的家庭，事业有成……”他的声音减弱了，眼睛模糊了。“谈起它们，我很激动。这就是它的意义所在。”

成功背后的基础科学

“吉姆具有重大的科学直觉，他很固执 - 或者持续是一个更好的词，他会告诉你他想什么。”帕特里克·胡,医学博士说，佳佳，谁去吉姆的。

“他有远见，看到研究通过一个范式改变治疗策略，”Hwu说188bet体育网址黑色素瘤肿瘤内科她是艾利森在科学和音乐方面的合作者。“我真的很感激他为我的病人所做的一切。”

后续研究显示，接受ipilimumab临床试验治疗的晚期黑色素瘤患者中，有22%的患者至少存活了4年。与此同时，检查点封锁正在扩大到治疗其他癌症，《科学》(Science)杂志将癌症免疫疗法评为2013年的年度突破。

艾利森11岁时因淋巴瘤失去了母亲，后来又失去了一个弟弟前列腺癌他自己却活了下来。

“我家有患癌症的肆虐极大痛苦，使肿瘤治疗一直在我脑海里的回来，”他说。

“但我并没有着手开发的癌症治疗方法。如果我有，我可能会错过一些重要的事情，因为我们发现的目标是不是肿瘤，它是在T细胞，”阿利森说。“检查站封锁成为癌症治疗，只是因为我们首先发现T细胞，免疫系统的主要攻击细胞的基础科学和生物学。这是一个如何理解基础科学可以导致新的疾病治疗方法的典型例子。”

艾利森于2012年11月重返MD安德森医院，并获得了德克萨斯州癌症预防和研究所(Cancer Prevention and Research Institute of Texas)和德克萨斯州癌症预防和研究所(an188bet体育网址MD安德森艾利森说，该项目在科学和临床能力方面是无与伦比的。

"Immunotherapy is the most exciting and promising area of cancer research today, and its potential is just beginning to be realized," says MD Anderson President Ron DePinho, M.D. "We’re proud to have Jim leading our efforts to expand and hone this approach as executive director ofMD安德森的登月计划免疫治疗平台”佳佳，谁遇到了很多反对者免疫多年来，承认DePinho的推进治疗的承诺。

他说:“罗恩是第一个说‘我们真的进入这么大的领域了’的癌症中心负责人。”“没有他，我不可能站在这里。”

第一站：科技园史密斯维尔

大约40年前，艾利森刚从加州拉霍亚著名的斯克里普斯临床与研究基金会(Scripps Clinic and Research Foundation)获得博士后奖学金，就开始寻找自己的第一份科学家工188bet体育网址作。

休斯顿的一个朋友向他介绍了史密斯维尔一个新的MD安德森项目，这是一个研究癌症病因的研究中心。188bet体育网址对艾利森来说很重要的是，史密斯维尔就在奥斯汀的东南部。

“我在艾丽斯长大，那是德克萨斯州南部的一个非常小的城镇，”艾利森说。“德州大学奥斯丁分校的暑期科学课程从中学开始，一直持续到高中，非常有趣、鼓舞人心，是学生学习生活的生命线。”

16岁时，他就读于UT奥斯汀分校，并最终获得了生物科学博士学位。一路上，他吸收了城市的学术能源和歌坛。

在拉霍亚，他曾在一个乐队里吹过口琴，有一次还骗进了为德州同胞威利·纳尔逊举办的白金唱片庆典。后来，尼尔森问他晚上可以去哪里挑选演奏曲目，艾莉森载着尼尔森和另外两名音乐家去了他常去的地方——斯汀aree。

“当我们到达时，我的一个朋友正在唱‘蓝眼睛在雨中哭泣’。他差点噎着了。后来威利唱了那首歌，我开始吹口琴了，”他回忆道。

他的加州停留的那部分很有趣，但“我喜欢奥斯汀，想回来，”阿利森说。

于是，他收拾行装，驱车前往史密斯维尔，询问一份工作。他成为了科学园雇佣的第六个人，一个生物化学的助理教授。他最初的研究是利用免疫系188bet体育网址统的成分——抗体——来了解肝癌。

但艾利森对免疫系统本身很感兴趣;这可以追溯到他本科时对老鼠的研究。

“免疫反应的复杂性和多样性让我着迷，”他说。

T细胞点火开关

他回忆道:“我的朋友兼研究生同事艾伦·里奇(Ellen Richie)在研究T细胞时玩得很开心。”“她鼓励我去读这些书，这些书最近才被发现，但人们对它们的了解却很少。”

里奇现在是史密斯维尔大学的分子致癌学教授，是研究T细胞和胸腺发育的专家。胸腺位于胸骨后，白细胞在此发育成熟。

“不知何故，我说的某些话引起了他对T细胞的兴趣，但我不记得具体的细节，”里奇说。不过，我真的很高兴，因为他彻底改变了这个领域。

“从他最早的日子里，他总是在刀刃上，”她说。“他从来没有回避或共同智慧的或现有的方法，推迟挑战他们的时候，他发现了相反的证据。他的执着 - 他绝对不会放弃“。

当时的大奥秘是T细胞抗原受体。没有人有任何想法，这是什么，”里奇说。“这提出了自己的智力挑战吸引了吉姆。”

T细胞似乎功能在要求他们识别抗原的方式 - 一个独特的一块的病毒或细菌，例如 - 成为激活和攻击入侵者。188bet体育网址研究识别T细胞抗原受体都缺乏确凿的证据是如此的困扰，有些科学家认为它可能根本不存在，T细胞的工作由其他一些机制。

艾莉森回忆起一本研究生水平的免疫学教科书，书的结尾是给刚起步的免疫学研究人员的一些建议:“不要试图寻找T细胞抗原受体，因为它比任何其他东西都毁掉了更多的职业生涯，浪费了更多的时间。”188bet体育网址

“因此，我们撕毁该网页出来，在我们的实验室它粘在墙上，因为我们想通我们已经有了它，或者至少一种抗体吧。”

在免疫学杂志1982年的论文，Allison和同事发现，只有结合于淋巴瘤细胞的特定类型的抗体。它的特殊性是一个惊喜 - 它不与任何其他淋巴瘤细胞株或正常的脾脏，胸腺，淋巴结或骨髓组织连接。

出于好奇，他们利用自己的生物化学专业知识，确定了淋巴瘤细胞表面携带抗原的潜在蛋白质结构。然后他们在其他类型的细胞表面寻找类似的蛋白质，发现它们只在T细胞和它们的前体细胞上，但没有在更知名的免疫系统B细胞或骨髓中。

他们的发现表明，这种蛋白质复合物组成了T细胞特异性的表面结构，具有恒定区域和可变区域，是长期寻找的多功能T细胞抗原受体的理想角色。

出版后，这位年轻的科学家被邀请参加一个会议戈登免疫学，在该领域的主要研究人员的精英会议。188bet体育网址在小区的主要纸很快就证实了Allison的小组已经建议。

“T细胞抗原受体是免疫反应的点火开关，”Allison解释说。但光靠它还不足以完全点燃免疫系统

CD28：油门踏板

下一步是确定负责T细胞抗原受体的基因，而当时MD Anderson还没有准备好进行这样的研究。188bet体育网址埃里森获得了斯坦福大学Irv Weisman实验室的客座教授职位，Irv Weisman是一位顶尖科学家，他曾在MD安德森大学的一次演讲让埃里森满脑子都是研究的可能性。188bet体育网址

当它发生时，其他科学家击败了他们的基因。在旧金山湾区时，Allison在加州大学伯克利分校做了一次邀请演讲，给人留下了深刻的印象。他很快就被招募到那里领导免疫学部门。

1984年离开MD安德森是很困难的。

“Smithville之所以很棒有几个原因，”艾莉森回忆道。“我没有任何行政职责，我也不教书，我只是一直在做科学研究。有一个伟大的团队，良好的支持和一些国家卫生研究院的拨款。

“我在失落的松树地区拥有一所房子和18英亩的土地，离这里很近，每天都可以穿过树林去上班(科学公园位于Buescher State Park内)。我在奥斯汀还有一所房子。”

在伯克利，艾利森把他的注意力转向了T细胞表面一种叫做CD28的分子。到那时，研究人员知188bet体育网址道，呈递到T细胞的抗原不足以激活T细胞，而CD28似乎是一个很好的共刺激分子候选。

在《自然》杂志上发表的一项研究中，艾利森和他的同事们表明，CD28与抗原受体交联，一旦被激活，就会引发免疫反应，就像点火后踩油门推动汽车一样。

CTLA-4：制动器

法国科学家发现了另一种T细胞表面蛋白，他们将其命名为细胞毒性T淋巴细胞抗原4，简称CTLA-4。由于CTLA-4与CD28非常相似，被相同的结合分子激活，最初的想法是CTLA-4是另一个共刺激因子。

艾利森的研究，以及芝188bet体育网址加哥大学的杰夫·蓝石博士所做的额外工作表明，情况并非如此。1994年7月，他们在另一次Gordon会议上展示了CTLA-4抑制免疫反应的数据。随后，他们发表了论文，证明了在老鼠身上的效果。

“CTLA-4是跨有线与抗原受体和CD28，所以制动的同时启动，以帮助确保免疫反应不继续下去，破坏健康细胞，”阿利森说。

数十年来，研究表明，活化的188bet体育网址T细胞经常穿透肿瘤，表明活化的免疫应答，但一个不足以克服癌症。它发生在佳佳的CTLA-4的检查点可能会被关停的免疫反应，并阻断它有可能把T细胞更有效地找到并杀死癌细胞。

使用抗CTLA-4抗体在1995年的一项实验小鼠的工作这么好，佳佳要立即重复它。他不知道这老鼠，所有与结肠癌，已经用抗体治疗阻断CTLA-4。所有开发肿瘤，但在第三个星期，明显的差异发展。一些人认为，肿瘤的生长速度减慢，然后停止和肿瘤完全走了，而另一些进展迅速。

当六周的实验是盲法，治疗的10只小鼠九都很好，所有的未经处理的已经死了。这些结果在多种癌症，包括黑色素瘤重复。

“我想，‘我们需要尽快，我们可以得到这样的人，’”佳佳说。

缓慢的药物审批之路

将艾利森的CTLA-4抗体转化到诊所是一项令人沮丧的工作，所以他传奇般的坚持变得至关重要。他在两年的时间里把它卖给了12家公司，没有一家感兴趣。

一些人害怕百时美施贵宝公司拥有CTLA-4的另一种抗体的专利。另一些人则对另一种免疫疗法的想法嗤之以鼻——这个领域受到早期疗法的困扰，而这些疗法并没有达到他们所大肆宣传的效果。

最后，小公司许可的专利，并曾尝试做一个小分子药物阻断刹车，而不是使用的抗体CTLA-4，他和他的同事阿兰·科尔曼做了。该项目停滞不前。

“它有很丑陋。我试图把它找回来。”佳佳说。

1998年，小型生物技术被称为Medarex公司购买了药物的权利和取得的人类抗体CTLA-4。早期的临床试验被认为是失败后的肿瘤并没有通过三个月的治疗萎缩 - 为新的化疗通常的临床试验的标准 - 在一些患者中，肿瘤出现了增长。

幸运的是，参与临床试验的医生指出，许多患者表现为肿瘤缩小超过三个月后，继续生活远远超出预期生存期晚期黑色素瘤。事实证明，在这些患者的免疫反应有时上手慢。

百收购Medarex公司在2009年为$ 2.4十亿和先进的易普利姆玛通过临床试验，在一个成功的III期研究，终于导致美国FDA批准在2011年同时达到高潮，佳佳搬到了Sloan Kettering纪念在纽约于2004年负责其免疫力度，与临床医生进行临床试验有工作。

提高总生存期

八个其它免疫检查点或共刺激分子已经确定，和药物阻断PD-1关卡目前正在通过临床试验推进。

当FDA批准ipilimumab治疗转移性黑素瘤时，它引用了传统的成功衡量标准:治疗患者的中位总生存期(一半患者仍存活)增加了4个月。

但是，这并不是什么肿瘤学家兴奋的药物和检查站封锁的做法。当易普利姆玛的作品，它的工作原理很长一段时间 - 完全缓解或疾病，从而夯实生活恢复正常了谁曾经面临一定的死亡从疾病的患者。这是一种罕见的结果不只是为转移性黑色素瘤，但对于已经扩散到其他器官的任何类型的实体肿瘤。

“到目前为止，长期的随访表明，一旦病人存活了三年，如果他们在此之后死亡，那一定不是黑色素瘤，”Allison说。

一个有待解决的重要谜团就是为什么药物不会对更多的患者使用。测试新的组合，是一个令人兴奋的领域，如被发现新的检查站和共刺激分子，以及开发药物来解决这些问题。188bet体育网址研究在MD安德森解决了所有这些。

五家制药公司与安德森的免疫治疗平台，以开发新的药物。

艾莉森指出，MD Anderson的优势之一是能够进行创新的临床试验，其中包括对科学终点的测量。

这些协议，由Padmanee夏尔马，医学博士，博士，泌尿生殖医学肿瘤学副教授开发的，让患者同意与免疫疗法治疗术前。这允许深入的药物的肿瘤后的分子效应分析被移除。

这种方法使夏尔马发现称为蛋白质的活化，然后ICOS增加这个共刺激分子的易普利姆玛的effectiveness.The细节，其效果是在小鼠模型制定。ICOS激活提高治疗效果现在正在被颠簸疗法，由Allison和夏尔马共同创办了一家公司探索。

“免疫治疗癌症确实是刚刚开始，”阿利森说。“当我们了解和开发免疫治疗药物组合，我们可以开始对许多患者治愈癌症的思维。MD安德森是免疫卓越将增长，完善和显著到事业作出更大贡献的中心“。

要用一生去追求知识

知识一直是自己的奖励佳佳，回到童年。

“我一直想知道事物是如何运作的。我父亲是德克萨斯州爱丽丝市的一名医生，所以我对内科医生的生活有了很好的了解。作为一名医生，你不能犯错误。

科学家的工作是产生和检验假设，而这些假设大多数时候都是错误的，否则答案将是显而易见的。所以你回去再做一个实验。”艾莉森说。“科学家只需要在某些时候是正确的——最好是在一些重要的事情上。”

艾利森在重要的事情上总是说对了，各种荣誉纷至沓来——包括2013年4月以来的7项重大奖项。

艾利森最近获得了多项著名奖项:

• 《经济学人》2013年生物科学奖
• 生命科学突破奖(Breakthrough Prize in Life Sciences)，用于表彰那些延长人类寿命的188bet体育网址研究人员，价值300万美元
• 2014年加拿大国际盖尔德纳奖，其中确认开创性的医学发现
• 2014年森特 - 乔尔吉进步奖的癌症研究美国国家癌症研究基金会188bet体育网址
• 首届AACR-CRI劳埃德·J·奥尔德奖癌症免疫从美国癌症研究协会和癌症研究所。188bet体育网址它是在老，一个免疫学开拓者的名字命名。
• 当选为美国癌症研究学会会员188bet体育网址
• 2014唐奖的生物制药科学