蛋白质组合阻止染色体混乱和DNA断裂

在过去的几十年里，越来越清楚的是，表观遗传变化 - 没有由DNA序列改变引起的细胞中的遗传变化 - 可能与癌症发育中的基因突变同样重要。188bet体育网址研究人员已经确定了许多涉及基因表达和发育的表观遗传控制的因素，但这种调节类型的许多精确机制仍然尚不清楚。

一个新的学习经过Mark Bedford，Ph.D.，教授分子致癌作用和同事发表在分子细胞TDRD3 - 一种“读取”染色体蛋白质的蛋白质 - 转变某些基因的蛋白质的机制亮起了闪光。

该研究建立了TDRD3和酶之间的联系，可以在活性基因表达的区域下解除DNA，并提供了这种伙伴关系可以预防DNA破损和染色体易位 - 癌症的两个标志。

解码表观遗传痕迹

DNA与组蛋白蛋白质紧密包装成染色体。这些组蛋白的化学修饰是细胞调节DNA的包装和解包的一种方式，以及其相关蛋白质（共同称为染色质），这反过来有助于确定给定的基因是否被激活或压抑。

五种主要组蛋白家族的几种类型的化学修饰会产生一个复杂的“组蛋白密码”，它向转录机制发出信号，决定基因的开启或关闭。

这贝德福德实验室研究一种这种改性，在组蛋白和其他染色质相关蛋白中的精氨酸氨基酸的甲基化。这是通过一种称为蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMT）的酶来实现的。几年前，实验室鉴定了TDRD3，一种“阅读”甲基 - 精氨酸标记的蛋白质。

到目前为止，TDR3的功能尚不清楚。“超过10年前，将组蛋白尾部的精氨酸甲基化被鉴定为与基因活化有关的表观遗传标记。但这连结后面的机制是未知的，”贝德福德说。

蛋白质在基因表达的网站上努力

作者首先通过寻找TDRD3与细胞中的其他蛋白质之间的物理相互作用来查找到TDRD3功能的线索。他们发现TDRD3与称为Topoisomerase 3B（TOP3B）的蛋白质形成复合物，该蛋白质可以释放DNA，并且在这样做中，防止DNA结构妨碍妨碍基因转录的形成。

研究人员188bet体育网址研究了乳腺癌细胞系中的两种蛋白质，在那里他们发现TDRD3重新募集TOP3B至活性染色质（其中基因被打开），其标记为精氨酸甲基化。

避免在DNA中潜在有害的r-lops

当基因被重新转录时，它们具有在其启动子附近形成单链DNA环的倾向，称为R圈。基因的R环积累可以预防转录，并且这些环路也是DNA断裂的位点。

这是由TOP3B定位的这些R环结构。研究小组188bet体育网址观察到，在缺乏TDRD3基因的小鼠中，R环形成和染色体易位都有增加。

“这些成对蛋白（TDRD3和TOP3B）因此一起工作，以确保转录不会中断，并且它们还会降低DNA断裂和易位的频率，这通常是可能癌症的驱动力，”贝德福德说。

该研究的牵头作者是济慈阳，博士，贝德福德实验室的教练。该研究与强大的合作有益Kevin McBride，Ph.D.，分子致癌助理教授和加州大学的分子和细胞生物学副教授，弗雷德里克Chedin，博士教授戴维斯。悦禄，博士，分子致癌助理教授，进行了生物信息学分析。

Bedford是高级作者，是一个成员癌症表观遗传学中心在MD安德森。该研究由188bet体育网址国家卫生研究院（DK062248和GM094299）提供资金。