肽抗体击中MDSC而不损伤重要细胞

根据自然医学在线发表的一篇文章，通过用肽在临床前实验中耗尽其他重要细胞和收缩肿瘤来抑制免疫应答的难以捉摸的细胞来抑制免疫反应的方法。

“我们已经知道这些细胞阻止了十年的免疫反应，但没有能够关闭他们缺乏确定的目标，”纸张的高级作者，Larry Kwak，M.D.，Ph.D.淋巴瘤/骨髓瘤和主任癌症免疫学研究中心188bet体育网址在MD安德森癌症中心。

在肿瘤周围的微环境中大量发现称为霉菌衍生的抑制细胞（MDSC）的细胞。用骨髓中的其他血细胞产生，它们干扰T细胞的活化和增殖，免疫系统的攻击细胞。

“这是允许我们在这种情况下使抗体的分子的第一次演示，在这种情况下，肽，并与它们结合，然后摆脱它们，”Kwak说。“这是一个全新的免疫疗法目标。”

MDSC已经显示在小鼠模型中以加速癌症进展和转移。

Kwak已经开发出抗癌治疗疫苗，以引发免疫系统对抗肿瘤的攻击，但它们的有效性已被扼杀免疫应答的MDSC等因素受到阻碍。“将癌症疫苗接种另一个层面的关键是与之结合在一起免疫治疗克沃克说，靶向肿瘤微环境。

由Kwak和Co-Discover，Hong Qin，Ph.D.，淋巴瘤/骨髓瘤助理教授开发的肽抗体擦去小鼠的血液，脾脏和肿瘤细胞中的MDSC，而不结合其他白细胞或所涉及的树突细胞免疫反应。

“这真的很令人兴奋，因为它对MDSC来说是如此特定的是，我们期望少数，如果有的话，如果有的话，副作用，”Kwak说。该团队正在努力开发与人类使用的相同目标。

追踪目标

没有候选目标，该团队通过将肽噬菌体文库施加到MDSCs，该团队采用了一种客观的方法，该方法允许对候选肽的质量筛选 - 氨基酸短序列 - 与MDSC的表面结合。

从MDSCS聚集的噬菌体/肽进行膨胀，富集，然后测序以鉴定主要肽。该团队发现了两个，标记为G3和H6，仅限于MDSC。其他候选人被淘汰，因为它们也绑在其他类型的细胞中。

它们使两种肽融合到一部分小鼠免疫球蛋白中以产生实验性的“粉刺”。两种肽均涉及两种类型的MDSC - 单核细胞白细胞，哪种吞噬大型异物或细胞碎片，以及装载颗粒状的粒细胞白色细胞。

研究人员188bet体育网址用两种类型的胸腺肿瘤治疗小鼠，每种腹膜，对照组，对照肽和抗GR-1的抗体。G3和H6栓塞在两种肿瘤模型中吞噬了小鼠血液和脾脏的两种类型的MDSC，而GR-1抗体仅适用于粒细胞MDSC。

两种栓塞也淹没了两种类型的胸腺肿瘤和淋巴瘤小鼠血液和脾脏的MDSC。

缩小肿瘤，识别警报

为了看看MDSC枯竭是否会阻碍肿瘤生长，他们每隔一天用肽肿瘤治疗小鼠两周。用PEP-G3或PEP-H6处理的小鼠具有肿瘤，其肿瘤约为用对照或GR-1抗体处理的小鼠的大小和重量的一半。

MDSCS上表面蛋白的分析鉴定为S100A9和S100A8作为两种肽的可能结合靶标。它们是S100家族蛋白质的成员，称为Alarmins，其响应于炎症而被释放为细胞外的危险信号。

Kwak说，MDSCS对免疫应答的影响的阻断反应的机制并不具备很好的特征，因为他们难以研究缺乏靶向方法。

Kwak和他的同事正在努力将他们的发现扩展到人类MDSCS。

一种称为免疫检查点抑制剂的新类药物嵌段在T细胞上阻断分子，其关闭免疫应答，从而释放免疫系统攻击肿瘤。这些药物的第一个Ipilimumab（Yervoy®Å）被联邦调节剂批准治疗先进的黑色素瘤。这是唯一有史以来延长那些患者生存的药物。

“免疫检查点封锁很大，”克沃克说。“出现了戏剧性的反应率，但这些药物也有副作用。目标MDSC可以提供释放免疫系统的额外方法。“

Co-authors with Kwak and first author Qin are Beatrisa Lerman, Ippei Sakamaki, M.D., Ph.D., Guowei Wei, Ph.D., Soungchul Cha, Ph.D., Sheetal Rao, Jianfei Qian, Ph.D., and Qing Yi, M.D., Ph.D., all of Lymphoma/Melanoma; Yared Hailemichael, Ph.D., and Willem Overwijk, Ph.D., of Melanoma Medical Oncology; Roza Nurieva, Ph.D., of Immunology; and Karen Dwyer, Ph.D., and Johannes Roth, Ph.D., of Stem Cell Transplantation and Cellular Therapy; all are associated with the Center for Cancer Immunology Research. Lerman is a graduate student in The University of Texas Graduate School of Biomedical Sciences, a joint program of MD Anderson and The University of Texas Health Science Center at Houston.

该研究的资金由MD Anderso188bet体育网址n专门的专业计划提供了来自国家健康研究所的国家癌症研究所的淋巴瘤的研究卓越性计划（P50 CA136411）。