长链非编码RNA在三阴性乳腺癌牵连

一片不编码蛋白质的RNA成功地抑制了抑癌基因，破坏了免疫系统对癌细胞进行破坏的细胞机制。

写这个月在自然免疫学，在MD安德森演出由科学家领导的一个小组长，非编码RNA（lncRNA）称为LINK-A是三阴性一个潜在的治疗靶点乳腺癌。

在一种独特的小鼠疾病模型中，研究小组发现，抑制免疫功能的恢复和抑制肿瘤的生长。它在肿瘤中的存在也可以作为免疫检查点阻断治疗的生物标志物。

“我们认为，这些研究结果证明成功的具体lncR188bet体育网址NAs作为乳腺癌的发生和发展癌基因不可或缺的作用，并强调了潜在的lncRNAs作为在今后的临床途径有前途的治疗目标，”共同资深作者柳青杨博士，助理教授分子和细胞生物学。

长期以来，科学家们一直在研究短链的非编码RNA，而长链的RNA则受到最近研究的影响，被定义为长度超过200个核苷酸。188bet体育网址

该小组此前曾表明，LINK-A在三阴性乳腺癌大量表达，它的存在与不良预后相关。

大约有一半的三重阴性肿瘤的回应化疗。所述癌症缺乏治疗靶HER2和激素疗法两个靶的表达 - 雌激素和孕激素受体。只有10-18％的患者对免疫抑制剂检查站阻断了免疫T细胞上的PD-L1和PD-1之间的连接。

当LINK-A是时，免疫细胞渗透下来

研究人员188bet体育网址检查了来自癌症基因组图谱的数据，发现LINK-A不仅在乳腺癌中大量表达，而且在乳腺癌中也大量表达肾脏，卵巢，子宫的，头部和颈部，鳞状细胞肺癌。

间的乳腺癌患者，他们发现LINK-A的水平和肿瘤的渗透之间由免疫细胞的逆相关 - 这两种抗原呈递细胞和T细胞。高LINK-A肿瘤具有低免疫细胞渗透。

谁已与PD-1的免疫检查点抑制剂pembrolizumab处理三阴性乳腺癌患者的分析表明，非应答者具有高水平的LINK-A的并参与免疫靶向在细胞表面上呈递抗原蛋白的显着较低的表达。

这些在抗原呈递机制中同样重要的蛋白质被细胞的蛋白酶体标记为破坏，这进一步证明了LINK-A有助于肿瘤逃避免疫系统的检测。

揭示癌症促进途径

该团队开发三阴性乳腺癌的小鼠模型中，在乳腺组织LINK-A的诱导表达，最终发展为乳腺癌。“这与评估这些协会的强大工具为我们提供了”共同第一作者青松胡锦涛，博士，分子与细胞肿瘤学研究的科学家说。188bet体育网址

随后的实验证实，LINK-A激活g -偶联蛋白受体通路(GPCR)，进而下调环AMP (cAMP)，使蛋白激酶A (PKA)失活。PKA耗竭以前与癌症的形成有关，但其作用机制尚不清楚。

该研究小组发现的LINK-A导致PKA灭活肿瘤抑制蛋白p53和RB被标记与泛素，蛋白酶体标记，对于破坏。RB和p53均特别是在乳腺癌抑制相比，附近的正常组织。

他们还发现，对pembrolizumab无应答者的PKA水平较低，其关键靶基因TRIM71(保护Rb和p53)水平较高，而LINK-A水平较高。

此外，他们发现，LINK-A至TRIM71连接降低了抗原肽装载复杂的所有六个组件通过MHC 1复合物与细胞表面的细胞内的发现潜在的免疫系统目标肽，包它们和将它们输送，在那里他们可以触发由T细胞的免疫应答。

LINK-A下调他们的小鼠模型中肿瘤发生在这个免疫系统的机制。

潜在的乳腺癌治疗

治疗小鼠GPCR拮抗剂萝芙辛或锁定核酸靶LINK-A降低了肿瘤的发展和增加的T细胞渗透入肿瘤。这两种药物也稳定的抗原提呈机械。该团队正在努力推进这两种方法临床试验。

他们的发现表明，他们开发了一种名为LINK-A的表达作为治疗多发性硬化患者的生物标志物免疫治疗并作为药物靶标，以敏感的乳腺肿瘤免疫检查点封锁。

“鉴于可行的药物靶标的稀缺，缺乏有针对性的治疗，和患者的三阴性乳腺癌，三阴性乳腺癌，在我们的研究中所报道的免疫原性更好地理解相对较差的预后，帮助定义免疫检查点封锁的作用治疗并提供了该乳腺癌靶向基于lncRNA-免疫治疗组合，”说Chunru林，博士他是分子和细胞肿瘤学的联合高级作者和助理教授。

共同作者冷寒博士，生物化学和分子生物学助理教授，共同第一作者叶友琼博士，博士后研究员，在韩的实验室，领导德克萨斯大学健康科学中心在休斯敦麦戈文医学院团队参与了这项研究。188bet体育网址

共同第一作者李传赞是在生物医学科学的MD安德森/ UTHealth研究生院研究生。