免疫疗法可以启动一个蛋白质,禁用T细胞攻击

肺癌免疫疗法触发反击的表面蛋白上发现一些患者的肿瘤抑制免疫系统的攻击,MD安德森癌症中心的研究人员188bet体育网址报告发现在癌症。

他们的详细研188bet体育网址究表明,蛋白质,称为CD38,伸出禁用攻击免疫系统T细胞和多种药物,可以对抗CD38的防御。已经是在这样的一个组合临床试验。

“我们发现CD38,历史上最著名的免疫系统细胞表面蛋白和治疗目标多发性骨髓瘤在实体肿瘤中起着积极主动的作用,关闭免疫反应的免疫“热”的肿瘤进行免疫攻击,”资深作者也吉本斯说,医学博士博士,副教授胸/头部和颈部医学肿瘤学。

“有很多方法我们可以翻译这些发现在诊所,因为有三个类别的药物正在开发,瞄准目标我们已经确定,”吉本斯说。“我们致力于此。”

免疫检查点封锁药物块PD-1激活,一个检查站蛋白T细胞,T细胞,提供持久的反应在非小细胞肺癌患者的20%左右。抗体药物直接阻止PD-1 T细胞或抑制PD-L1配体上发现打开PD-1肿瘤和其他组织。

MD安德森研究人员正在试188bet体育网址图了解如何扩展更多的病人和确定生物标志物指示谁应该接受anti-PD1免疫疗法。

团队的纸是两个从MD安德森癌症发现识别主要免疫疗法阻力因素。第二次发现了STK11 / LKB1基因突变的重要性。

CD38随着抗性的发展

团队分析基因表达的小鼠anti-PD-L1抗体治疗肿瘤耐药性5至7周后,发现只有CD38突出表达了在200个差异表达基因。

• 时培养的肿瘤细胞与活化T细胞,他们发现增加产量CD38的肿瘤被PD-L1进一步加强治疗。
• 攻击T细胞和由此产生的炎性环境产生all-trans视黄酸(ATRA)和β干扰素,激活CD38的肿瘤。
• CD38驱动器腺苷生产、连接在T细胞受体抑制其功能。

建立这些联系在癌症细胞系和小鼠模型,研究小组分析了人类肿瘤,发现CD38出现在15%和23%的早期肺癌患者在不同的人群组成的793名患者。

从三个肺癌基因表达数据的数据集和一个黑素瘤数据集显示高水平的CD38占肿瘤,强烈与免疫炎症的签名,包括抗免疫反应的多个标记细胞或分子检查点。

结合克服阻力

结合anti-PD-L1和anti-CD38治疗小鼠抗体抑制原发性和转移性肿瘤。

添加anti-CD38后小鼠肿瘤耐药性anti-PD-L1增强攻击T细胞反应和调节性T细胞的数量减少,myeloid-derived抑制细胞,两种类型的免疫细胞,抑制免疫反应。

虽然他们的研究主要集中于188bet体育网址肺癌与黑色素瘤的一些分析,数据表明,CD38阻力机制可以出现在其他肿瘤类型T细胞浸润和炎症。“我们现在正在研究其他类型的肿瘤,”吉本斯说。

一个叫做daratumumab anti-CD38抗体被批准用于治疗多发性骨髓瘤,浆细胞的癌症。其他CD38抑制剂的开发以及药物阻止CD73,下游分子合成腺苷和腺苷受体抑制剂。

这些药物是一个潜在的合作伙伴anti-PD-1或anti-PD-L1克服CD38-related阻力,吉本斯说道。

一个第一阶段临床试验在MD安德森对CD38抑制剂与anti-PD1抗体对晚期肺癌患者或前列腺癌肿瘤以前的回应,但在免疫治疗进展。