2019年11月6日
免疫治疗的组合比其各部分的总和更大
由Scott玛维尔
由诺贝尔奖得主领导的一个研究小组将两种免疫检查点抑制剂结合在一起，可以激发T细胞的反应，这些反应与两种药物单独产生的T细胞反应是不同的188bet体育网址吉姆·埃里森博士，报告发表在《美国国家科学院院刊》上。
给予两种免疫治疗即通过分别阻断T细胞上的CTLA-4和PD-1的检查点上释放癌症的免疫攻击抗体不具有升压的类型T细胞的预期加性效应，每个药物单独依赖于，艾里说。
相反，这一组合显著减少了与抗pd -1治疗相关的T细胞的存在——细胞毒性CD8 T细胞的衰竭表型——并将其转化为或替换为激活的效应CD8 T细胞。
“不会有太多的耗尽T细胞从抗PD-1治疗时加抗CTLA-4，”阿利森说。“他们的号码的方法从PD-1单一疗法下来，比从与对照治疗导致T细胞低，它们不与所述组合中的肿瘤反应相关。”
“所以你得到的不仅仅是两种治疗方法的总和，这是一种相互作用。免疫学MD安德森的联合领导免疫治疗平台，是该机构的一部分登月计划®。
使用质谱术，研究人员全面与抗CTLA-4（易普利姆玛188bet体育网址）的治疗，抗PD-1（nivolumab）或两种药物的小鼠模型中的组合后成型的T细胞群黑素瘤。
联合使用可减少耗尽的T细胞，增加活化的效应T细胞
抗CTLA-4和抗PD-1作为单独的疗法是与研究人员先前的调查结果是一致的影响188bet体育网址报道细胞。
抗ctla -4治疗增加了PD-1、ICOS和TBET中T helper型1 (Th1) CD4效应T细胞阳性的相对频率。这些CD4细胞对抗ctla -4治疗的抗肿瘤反应至关重要，事实上，它们是由抗ctla -4治疗产生的小组最近报道。
PD-1，LAG-3以及TIM3：也与先前的研究结果一致，如通过高含量的3个关卡注意到在细胞上的抗PD-1单一疗法增加细胞毒性CD8 T细胞的频率与一个耗尽型。
两种药物的组合：
- 增加活化的CD8效应细胞的频率。
- 升高超过由单独的抗CTLA-4实现的水平的CD4效应细胞的存在。
- 耗尽CD8细胞水平降低。
所有三种治疗方法降低调节性T细胞（Treg细胞），其抑制免疫应答的频率。
活化的CD8效应和CD4效应物的metaclusters用在小鼠中的肿瘤减少相关联。耗尽CD8细胞的元簇与下抗PD-1单一疗法而不是在组合肿瘤减小相关联。
“耗尽的T细胞仍然可以积极的抗肿瘤反应贡献，”斯宾塞伟博士，前博士后研究员在Allison的实验室，现在的资深科学家在聚光灯治疗说。“你可以认为他们是累了的细胞，产生小于其最大输出，但仍在工作。这对于理解如何抗PD-1的作品是非常重要的。用新鲜的激活效应T细胞耗尽更换电池可提升整体免疫反应“。
耗尽CD8 T细胞的可能命运
这些细胞被认为是基于该国家连接到具有高层次三个检查站过去的研究耗尽。188bet体育网址在这项研究并没有检查细胞的功能。188bet体育网址
Allison说:“这可以归结为:在联合治疗下，耗尽的表型CD8细胞大部分会消失。”“那么，为什么呢?”
这可能是因为该组合排出的CD8 T细胞转化为活化的效应，虽然有已知的是存在的障碍。该组合的通过经由其CD28蛋白，其通过CTLA-4的存在阻碍允许T细胞的重复共刺激阻断CTLA-4威力延长功能。
另一种可能的解释是耗尽的细胞只是被激活的CD8效应物所取代。
Allison的实验室一直在临床前研究和临床样本中探索免疫检查点抑制剂的机制，以改进联合治疗。188bet体育网址
“我们的两种主要的检查点封锁疗法现在已经被批准用于至少17种癌症，为相当数量的患者提供了持久的反应，但也没有帮助到其他许多人，”Allison说。“我们认为，合理地将这些药物相互结合，以及通过了解它们如何协同工作的细节，将它们与其他类型的治疗结合起来，是将免疫疗法的益处扩展到更多患者的最佳途径。”
的作用，药效学和生物标志物的机制，不能从单一疗法推断。
“这些发现意味着，如果我们只知道单个疗法的作用，我们就不能假设我们知道如何合理地组合这些疗法，”魏说。“这意味着还有很多工作要做，以找出如何使组合更好。”
大和前瞻性临床研究，以及更广泛的临床前研究，还需要进一步调查相结合的可能性。机理差异可能使联合治疗工作更好地在那些抵制单一疗法的更低的免疫原性肿瘤类型。
艾里通过设计抗体阻断T细胞上的细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）发明的免疫检验点封锁的领域。他的方法 - 治疗癌症通过治疗免疫系统，而不是直接作用于肿瘤 - 导致药物易普利姆玛（Yervoy）的发展。他的开创性的努力得到了2018年的诺贝尔生理学或医学奖的认可。
This research was supported by a grant from the Cancer Prevention and Research Institute of Texas, MD Anderson’s Odyssey Fellowship Program, the Parker Institute for Cancer Immunotherapy, the National Health and Medical Research Council of Australia and MD Anderson’s cancer center support grant from the National Cancer Institute (P30CA16672).