CLL是最常见的白血病

慢性淋巴细胞白血病（CLL），它起源于被称为淋巴细胞白血细胞，是成人白血病中最常见的形式。根据美国癌症协会，白血病的超过20,000个新病例将在今年被诊断在美国，将近4000人死于这种疾病。

建立在MD安德森，在CLL月亮shot™影像临床医生和研究人员的长期的专门知识是通过新的工作朝着提高治疗CLL的188bet体育网址免疫治疗方法，更好地理解CLL遗传学和新颖靶向治疗。这种努力是一部分MD安德森的登月计划™，一个合作努力，加快科学发现的开发到临床进展是挽救病人的生命。

Varsha甘地博士，教授兼临时代理的实验治疗该公司是CLL登月计划的领导者之一，致力于开发靶向疗法。她采访了癌症前线关于这项工作。

问：如何把CLL登月建立在MD安德森的巨大临床和转化的专业知识，以改善预后的CLL患者？

甘地：我们很早就进行转化研究188bet体育网址在MD Anderson公司，拥有跨多个团队和部门的广泛合作。多年来，CLL患者的护理标准是综合的化疗如氟达拉滨和环磷酰胺，以及针对白血病细胞CD20的单克隆抗体利妥昔单抗。这种化学免疫疗法组合，被称为FCR，是由MD Anderson的教员通过这些合作开发出来的。

FCR治疗是护理的标准时，我们推出了月球shot™影像，但我们出发时的护理标准提高，最终带来治愈更多的患者。对于CLL患者一个子组 - 那些在IGHV基因突变 - FCR治疗导致的患者约60％的无病生存。你可以把那个叫治愈。然而，FCR没有为患者未突变IGHV运作良好，可以是一个严酷的治疗，尤其是老年患者。

因此，我们的主打项目为CLL登月的一个在推进新的靶向治疗药物对所有CLL患者，特别是那些未突变IGHV指向。和...一起威廉·布朗克博士和迈克尔·基廷博士，我领导这一努力。

问:靶向治疗的优点是什么?

甘地：在一般情况下，CLL患者是在良好的身体健康和有生产力的，积极的生活，即使与这种癌症造成的。他们不想破坏与前往医院接受治疗或遭受衰弱副作用化疗药物。此外，患者不愿承担开发更多的肿瘤，从发出接受高遗传毒性化疗的风险。

靶向治疗为这些问题提供了切实可行的解决方案。目前几乎所有针对CLL的治疗都是口服的，这样就不用经常去医院了。它们的耐受性很好，允许病人保持积极和有成效的生活。尽管尚未完全确定，但普遍认为靶向治疗不应导致长期和不良的不良事件。一般来说，靶向治疗的CLL患者的生活质量不会受到影响。

依罗替尼，idelalisib，duvelisib和venetoclax：自从推出月球拍摄的，几个小分子靶向药物已经用于治疗CLL的批准由美国食品和药物管理局（FDA）。依罗替尼靶向布鲁顿酪氨酸激酶（BTK），而idelalisib和duvelisib罢工PI3激酶（PI3K）。这些酶是在B细胞受体（BCR）途径，其是负责增殖，存活，和CLL细胞的迁移枢转。Venetoclax中和Bcl-2蛋白，一个罪魁祸首为存在，维护和CLL的淋巴细胞的生存负责。

靶向治疗药物的出现，给我们的工具来治疗患者，其中标准治疗是无效的，我们集中我们的努力，最大限度地提高这些药物，单独或基于机制的组合的功效。我们的目标是增加谁达到我们所说的患者人数“无法检测的微小残留病（U-MRD）。”这意味着我们无法检测到白血病细胞的证据在治疗后的骨髓，而我们知道患者的U型MRD通常会选择有长期缓解和治愈。

问：你现在在做推进这些疗法？

甘地：因为我们可以从患者的外周血中分离容易CLL细胞，我们有一个独特的机会，使临床前发现患者样本中，我们可以转化到临床。我们已经取自患者的优势潜力和异形恶性淋巴细胞上依罗替尼。通过上述工作的基础上，我们在Bcl-2家族以下依罗替尼治疗的蛋白质观察到的分子变化，我们建立了venetoclax是依罗替尼的最佳药物伙伴。

我们的临床数据，依罗替尼和venetoclax的组合提供了更多的理由。这些药物优先打CLL细胞在不同的壁龛和目标不同的细胞内生存途径。因此，我们推测，依罗替尼和venetoclax的顺序组合将是非常有效的。

为了检验这种假设，和我一起工作比尔Wierda博士和尼廷Jain博士以设计协议患者接受三个疗程的依鲁替尼，然后是venetoclax。在一年的标记，大约90%的先前未经治疗的患者达到完全缓解，和>60%的U-MRD。完全缓解率(18个月为96%)和U-MRD期(18个月为69%)随时间进一步改善。这是一个显著的临床结果，因为单独使用ibrutinib或venetoclax一年的治疗大多能导致部分缓解，而U-MRD的出现则很少。

由于这种组合试验的一个合乎逻辑的延伸，我们的工作与牵引平台，MD安德森的一部分是治疗发现部门，以测试一个新的和更具选择性的BTK抑制剂，acalabrutinib的组合，与在CLL的小鼠模型venetoclax。目前，我们正在研究一个新的临床协议，这两种药物结合起来。

问:有没有其他让你特别兴奋的项目?

甘地：在我们与单独依罗替尼的调查，我的实验室认识到，依罗替尼的一个周期后，我们不仅看到磷酸化蛋白BTK，预计的减少，而且在总BTK蛋白的减少。因为依罗替尼的一个分子需要中和BTK蛋白的一个分子，我们假设，依罗替尼的剂量可以治疗的一个或两个标准循环后降低。

这就是ibrutinib 3-2-1临床试验的动力，这是我们和临床同事基廷博士设计的一个试点方案普里特维百色博士。在此试验中，患者在第一个循环（28天）接受标准剂量（3个胶囊，420毫克/天），然后2/3剂量（2个胶囊，240毫克/天）在第二周期期间，最后三分之一剂量（1个胶囊，140毫克/天）在第三周期期间。

以串行血样从每名患者在这些三个周期，丽莎陈博士在我的表明BTK是完全组（> 95％）由依罗替尼占据，此疗法的期望特征。生物标志物如细胞因子在所有三个剂量同样的影响。

我们对这些结果感到兴奋有几个原因。我们不仅验证了我们的假设，而且更低的剂量可能会降低毒性，为联合用药开辟新的前景，并降低患者的治疗成本。这是一个由科学驱动的病人护理的旗舰项目原型。在一个由研究人员和临床医生组成的综合团队的帮助下，我们188bet体育网址正在进行一项大型前瞻性随机临床试验，以确定低剂量ibrutinib的临床疗效。

问:登月计划是如何使你的工作成为可能的?

甘地：随着小分子靶向药物在CLL空前成功，给予收入不容易可用于这种疾病的治疗方法。制药公司不会被吸引或引诱到研究者想测试他们的药物获得FDA批准的标准剂量的减少剂量的建议。然而，这样的研究是最佳的病人护理和未来发展不可或缺的。

CLL的登月是至关重要的，来自登月计划的资金在启动和完成我们在这一领域的工作中发挥了重要作用。透过我们与同事的持续合作，以及对登月平台的支持，我们期待能继续为我们的病人取得进步。