化疗/在临床前研究免疫治疗结合横座板胶质母细胞瘤188bet体育网址

三重组合疗法杀死胶质母细胞瘤通过把一个“吃我”的信号，对免疫系统的表面上的老鼠脑肿瘤细胞，阻断抵消“不要吃我”的信号，并通过保护相结合推出了杀癌免疫反应。

脑瘤治疗，报道在自然传播，增加了一倍以上所有三种药物治疗的小鼠的中位生存期，比起那些只与药物两种治疗。

关键是使用化疗暴露肿瘤吞噬 - 吞没和先天免疫细胞，从癌细胞的T细胞也存在抗原启动适应性免疫攻击的破坏，解释研究的领导者188bet体育网址贝蒂Y.S.金，医学博士，博士，副教授神经外科。

“这种联合治疗已准备好临床试验对阵双方血液恶性肿瘤以及实体瘤，” Kim说。

所有这三种类型的药物可用于人体临床试验：

• 化疗替莫唑胺，批准了胶质母细胞瘤;
• 抗体阻断CD47，对癌细胞具有“不要吃我”的信号，目前的发展;
• 和免疫治疗药物阻断T细胞PD-1免疫检查点，释放他们攻击肿瘤，其被批准用于其他癌症，但效果不佳独自对抗胶质母细胞瘤。

为替莫唑胺新的冲击

替莫唑胺是通过将甲基组DNA杀死细胞和已被批准用于在胶质母细胞瘤中使用的烷基化剂。Kim和她的团队，在梅奥诊所在佛罗里达州杰克逊维尔，前她来到MD安德森在2019年神经外科工作，发现了化疗的另一个重要方面。

“替莫唑胺引起的应力到内质网，在细胞隔间过程的蛋白，” Kim说。此应力使内质网以启动蛋白钙网蛋白（CRT）到细胞表面。

“CRT，在细胞膜上，是巨噬细胞的‘吃我’的信号，” Kim说。小组发现增加的肿瘤细胞的吞噬作用时CRT是在表面上。

堵“别吃我”的信号

分析小鼠和人类胶质母细胞瘤线，Kim和他的同事发现重表达CD47，其发出相互矛盾的信号，免疫巨噬细胞的细胞表面上：“别吃我。”

单独阻断CD47并未延长小鼠的生存期。

当与抗体的结合团队替莫唑胺阻断CD47，所述组合通过抗原呈递巨噬细胞增多吞噬作用和细胞系中清除肿瘤细胞。但是，在两种药物单独提供约10至15天的额外小鼠适度的中位生存益处。

调用这些结果“不错，但不是惊人的，” Kim和同事检查了在适应性免疫相结合的影响。

保护性免疫反应

一系列实验表明，替莫唑胺和抗CD47由正在吃肿瘤细胞抗原呈递巨噬细胞增多抗原交叉呈递。阻断CRT的表达“吃我”的信号否定这种效果。

他们还发现该组合增加抗原刺激T细胞和产生更多的CD8效应和记忆T细胞。在此过程中的关键路径上的抗原呈递细胞是胞质DNA传感器刺激的活化干扰素基因（STING）。与组合治疗由细胞杀伤CD8 +效应T细胞和CD4辅助T细胞中增加的肿瘤浸润。

消耗CD8 +效应T细胞与抗体几乎完全消除了联合治疗的抗肿瘤作用。

进一步的分析显示免疫T细胞检查点PD-1与其配体，PD-L1，在提取的肿瘤的增加的表达，促进抗性由组合推出的适应性免疫应答。

治疗替莫唑胺的小鼠，抗CD47和抗PD-1抑制剂检查站造成了生存大幅增加，与三联组合的小鼠存活超过80天相比38天中位生存期为双组合的55％。

大部分的适应性免疫治疗研究是在MD安德森进行。188bet体育网址

潜力其他癌症

一纸审稿要求球队有关使用其他类型的化疗诱导CRT的易位“吃我”的信号到细胞表面。

他们使用抗CD47抗体的顺铂化疗对乳腺癌线。他们发现48小时的结合增强CRT易位至细胞膜治疗，诱导内质网应激和增加的抗原呈递肿瘤细胞的细胞吞噬作用。

“所以它出现替莫唑胺不是唯一在如何强调细胞，” Kim说。“在癌症治疗中的所有刺耳化疗被取为最大剂量，杀死迅速分裂的细胞具有大量副作用。这适用于一段时间，那么癌症回来了。”

她补充说，“使用这种免疫方法，激活细胞的杀伤T细胞和产生记忆T细胞，免疫系统能够提供肿瘤再生长的长期监测。”

PD-1和其他检查站封锁药物没有成功对胶质母细胞瘤，可能是由于缺乏T细胞在肿瘤。胶质母细胞瘤含有大量的巨噬细胞，虽然，金票据，但很多都没有发挥抗肿瘤作用。

在这种情况下，靶向巨噬细胞和改善其冲击在T细胞和适应性免疫应答绘制。

有趣的是，Kim和同事发现召集到由组合中的肿瘤最巨噬细胞的骨髓来源的单核细胞，而不是小胶质细胞，所述抗原呈递细胞最活跃的中枢神经系统。

对于合着者的完整列表，请见文章。

这项研究是188bet体育网址由神经疾病与中风研究所的国家（RO1 NS104315），得克萨斯州的癌症预防研究院，美国脑瘤协会，美国国家癌症研究所（KO8 CA21070）和普雷斯顿A.井的资金支持，小捐赠在佛罗里达大学。