脑转移瘤通过新的途径招募抑制免疫细胞以促进其生长

MD安德森的研究人员发现188bet体育网址，脑内转移性癌细胞表达上调EZH2基因激活一个先前未知的途径，并招募免疫抑制中性粒细胞到大脑，使转移细胞繁荣。该研究发表于科学转化医学，提示针对中性粒细胞补充可能是一种有效的治疗策略大脑转移。

“为了获得治疗脑转移的可能策略的见解，我们专注于寻找脑转移的驱动因素，调节大脑免疫微环境，”第一作者林张博士，博士后研究员分子和细胞肿瘤学。“根据我们的发现，我们提出了一种针对免疫抑制中性粒细胞的有效策略来治疗脑转移，使用可用的治疗方法可以快速进入临床研究。”

识别促进脑转移的基因驱动因素

为了发现脑转移的潜在治疗靶点，研究人员试图发现具有促进脑转移细胞生长和存活作用的基因。188bet体育网址通过比较两种小鼠模型和匹配的患者样本中脑转移癌与原发癌细胞的基因表达，他们确认了这一点EZH2在所有的数据集中，它都是脑转移的高富集基因。

EZH2 (zeste homolog 2增强子)是DNA表观遗传修饰的调控因子，是控制其他基因表达的可逆化学变化。张解释说，EZH2通常起到阻断基因表达的作用。

接下来，研究人员用老鼠模型证实了这一点188bet体育网址EZH2损失阻碍了脑转移的发展。缺少癌细胞的老鼠EZH2与对照组小鼠相比，它们的存活时间明显更长，脑转移也更少、更小。

然而，有趣的是，阻断EZH2的正常表观遗传功能并没有影响癌细胞的转移能力，这表明该蛋白具有一种新的功能。

阐明了EZH2在转移细胞中的意外作用

当研究EZH2的替代作用时，研究人员发现它与Src相互作用，Src是另一种在脑转移中富集的蛋白质。188bet体育网址他们发现Src通过一种未知的机制激活EZH2，并将其作用转化为直接刺激基因表达的物质。

在被EZH2激活的基因中有致癌基因c-JUN，这反过来又导致了多种途径的激活。在这项研究中，增加c-JUN表达导致炎性细胞因子的增加，包括粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)，在调节周围免疫环境中发挥重要作用。

“脑转移细胞分泌的G-CSF吸收外周血中的中性粒细胞进入大脑，阻断G-CSF可以抑制小鼠的脑转移，”资深作者说余迪华，医学博士，博士、椅子临时分子和细胞肿瘤学“我们观察到，中性粒细胞浸润到脑转移灶中会增加免疫抑制蛋白Arg1和PD-L1，从而抑制t细胞的功能，进一步促进转移瘤的生长。”

脑转移的新治疗靶点

在临床样本中乳腺癌，与匹配的原发肿瘤相比，激活的Src和EZH2在脑转移瘤中均高度富集，且EZH2激活与脑转移瘤中中性粒细胞浸润显著相关。

此外，在另一组患者中，脑转移瘤中中性粒细胞特异性基因的表达与生存呈负相关。Yu解释说，这些发现表明该通路具有重要的临床意义。

因此，研究人员使用小188bet体育网址鼠脑转移模型来研究小分子抑制剂萨拉卡替尼阻断Src活性的效果。单独用萨拉卡替尼治疗小鼠可降低免疫抑制中性粒细胞的水平和增加杀伤T细胞的水平。

当与免疫检查点抑制剂联合使用时，萨拉卡替尼能显著降低中性粒细胞水平，刺激转移细胞死亡，延长小鼠的生存时间。

这些发现必须得到证实临床试验Yu说，但是这项研究为脑转移患者靶向这一通路提供了一个很好的概念证明。

下一步，研究人员计划测试其他阻断免疫抑制188bet体育网址细胞或激活T细胞治疗脑转移的途径。此外，他们将探索激活的EZH2的其他靶点，以了解它们在调节脑转移的免疫环境中的潜在作用。

188bet体育网址研究支持和完整的作者名单和他们的披露可以在整篇论文中找到在这里。