抗ctla -4免疫疗法产生新的T细胞，同时释放它们进行战斗

诺贝尔获奖者Jim Allison，Ph.D.发明了免疫检查点封锁免疫疗法通过阻断CTLA-4蛋白在T细胞上，释放那些杀手免疫细胞攻击癌症。现在，Allison及其同事表明，挫败CTLA-4还释放了T细胞以假设新的身份，包括对肿瘤有效应对至关重要的新身份。

在一个纸张在4月份的免疫力研究人员表明188bet体育网址，CTLA-4在外周CD4 T细胞分化中发挥作用 - 除了蛋白质的抑制T细胞活化的蛋白质的建立的作用之外，幼稚细胞的转化为特定类型的T细胞。

“我们的发现告诉我们，我们可能正在创造具有CTLA-4抑制作用的全新T细胞，而不仅仅是扩大现有的细胞，”Allison说免疫学在MD安德森和赢家2018年诺贝尔生理学或医学奖。

他们发现，在其表面上表达CD4蛋白的T辅助细胞 - T细胞，根据其初始幼稚状态的分化进行多种功能 - 受CTLA-4的影响。

CD4 T细胞在抗肿瘤反应中是必不可少的

该团队使用的质量细胞术在用CTLA-4遗传缺失的小鼠中的T细胞谱系，并将其与正常CTLA-4中的小鼠中发现的小鼠进行比较。仅在缺乏CTLA-4的小鼠中存在三种特定表型。所有三种对于在细胞表面上表达诱导型共刺激剂（ICOS）蛋白的表达是阳性的，并且一种与艾里森的原始检查点梗死治疗有效的细胞类型对有效的抗肿瘤免疫应答至关重要。

以前的研究于2006年由当前的研究共同作者发起Padmanee Sharma，M.D.，Ph.D.，教授泌尿生殖医学肿瘤学和免疫学，在接受抗ctla -4抗体治疗的膀胱癌患者中鉴定出icos阳性CD4 T细胞。随后，Sharma在小鼠的临床前研究中证明，icos阳性细胞对最佳的抗肿瘤活性至关重要。

ICOS阳性CD4细胞侵袭肿瘤并增加了抑制抗肿瘤免疫应答的调节T细胞（Tregs）的免疫应答的效应T细胞的效应T细胞的比例。ICOS阳性CD4细胞也挥动干扰素γ和肿瘤坏死因子α，细胞因子，可引发免疫应答。

“这被认为是一个奇怪的发现，因为之前，发现ICOS主要表达于调节性T细胞和滤泡辅助T细胞上，”Allison说。

Sharma发现ICOS阳性CD4细胞仅在肿瘤微环境和外周循环中发现，但仅在用IPILIMIMAB治疗后发现。她后来建立了ICOS使用的信号通路，将细胞引导至特定的免疫升压型称为TH1。

“问题是，这些细胞来自哪里？”艾莉森说。探索细胞“起源的技术在最近就没有提供。

利用大量细胞计数技术，该团队分析了CTLA-4缺失时产生的T细胞，并确定了CTLA-4基因缺失小鼠特有的CD4 T细胞群。

为了进一步确认此发现并了解如何生成这些单元格，然后应用了一种不同的技术，称为原型分析。它们鉴定了CD4 T细胞表型边界的偏移，新型的T细胞，其只能在没有完整的CTLA-4信号传导的情况下发展。这些包括三种类型的CD4 T细胞：

• ICOS阳性TBET阳性CD4效应T细胞类似于Sharma鉴定的细胞。
• ICOS阳性CD44阳性CD62L阳性CD4调节T细胞。
• ICOS + BCL6 + GATA3 + CD4效应器滤泡辅助助手T细胞（TFH）至免疫B细胞功能至关重要。

Allison表示，研究人员不知道188bet体育网址新的调节T细胞或TFH细胞原型表现是什么功能，尽管Tregs和TFH都没有在肿瘤微环境中发挥阳性作用。

细胞因子武器的超级制造者

观察了T细胞的表型，该团队进行了细胞因子分布，看看新原型细胞的功能是否受到CTLA-4的影响。它们发现两种效应CD4 + T细胞原型都有一个重大影响。

“CTLA-4 knockout increased both the frequency of cytokine-producing cells and the maximum level of cytokines produced per cell,” says first author Spencer Wei, Ph.D., a post-doctoral fellow in Allison’s lab and now a senior scientist at Spotlight Therapeutics.

Allison和Wei以细胞因子生产达到“超生理”水平的细胞。“这些细胞具有与极端功能相关的扩展表型，”魏说。

新的原型Tregs显示细胞因子产生细胞的增加，但每种细胞没有更多的细胞因子。

敲除CTLA-4对CD8阳性细胞毒性T细胞的表型没有影响。敲出另一种检查点PD-1，对CD8阳性细胞的表型混合有轻微影响，但没有导致在正常小鼠中未发现的任何CD8 T细胞的出现。

对通过CTLA-4完全没有的小鼠对小鼠进行了这些影响，然后研究人员使用抗体阻断抑制小鼠中的CTLA-4，发现治疗还富集了特异性CD4 +效应188bet体育网址T细胞。

总的来说，研究小组的发现表明CTLA-4调节T细胞激活和T细胞分化。这些数据表明，除了细胞因子信号和T细胞受体信号强度外，CTLA-4活性还调节外周T细胞分化，为开发下一代癌症免疫疗法的研究提供了新的机制。188bet体育网址

沙姆拉和艾莉森主要免疫学研究努力188bet体育网址MD安德森。Allison是免疫治疗平台的执行董事和Sharma Scientific主任，是帕克癌症免疫疗法派克学会主任。

本研究提供资金188bet体育网址MD安德森“国家癌症研究所癌症中心支持赠款（P30CA16672）是德克萨斯州癌症预防研究所的批准者，以及188bet体育网址MD安德森生物信息学共享资源。魏是A.MD安德森奥德赛的家伙。