ZEB1抑制治疗靶点，保护kras突变型肺癌
蛋白质迫使细胞类型发生改变，这种可塑性促进了对靶向治疗的抵抗
MD安德森新闻发布2019年3月13日
德克萨斯大学安德森癌症中心的研究人员今天在《美国医学杂志》上报道说，一种细胞身份转换可以保护促进癌症的基因通路，使其免受靶向治疗的影响188bet体育网址科学转化医学。
在肺癌细胞系和小鼠模型中工作的一个小组，由不吉本斯,医学博士博士，副教授胸/头颈部医学肿瘤学演示了kras是如何驱动的肺癌细胞通过从稳定的、静止的细胞转变为一种与胚胎发育相关的可移动的、耐药的细胞来战胜治疗。他们还发现了一种药物组合，可以逆转细胞转变，恢复对靶向治疗的脆弱性。
大约30%的癌症具有KRAS的激活突变，它通过一种名为MAPK的信号通路触发肿瘤的启动和进展。虽然KRAS本身尚未被药物成功攻击，但针对MEK的靶向治疗已经开发出来，MEK是KRAS在促癌MAPK级联中触发的下游蛋白之一。
“MEK抑制剂已经在多种临床环境中进行了试验，包括肺癌，但结果并不好，”吉本斯说。“它们对KRAS突变患者并没有持续有效，原因也不清楚。”
吉本斯和同事们开始通过MD安德森的研究来确定抗性机制肺癌登月™，它的一部分载人登月计划™该组织致力于加快将科学发现转化为临床进步，从而挽救患者的生命。
触发上皮细胞向危险的间充质状态转变
一系列细胞系实验和体内筛选显示，肿瘤中某些细胞存在KRAS突变和MAPK信号激活，可能易受MEK抑制。这些排列或覆盖在身体器官上的上皮细胞是不能移动的，并有特定的功能。
第二组实验证实MAPK信号是由一种叫做ZEB1的蛋白调控的，ZEB1在KRAS突变的情况下抑制IL17RD蛋白来关闭信号通路。ZEB1的表达将上皮细胞转化为另一种细胞类型-间充质细胞。
这种类型的间充质细胞在胚胎发育期间通常是活跃的，吉本斯解释说。当胚胎干细胞产生发育胚胎所需的所有细胞类型时，上皮细胞呈现间充质形态，例如，肺细胞可以与其他肺细胞结合。一旦到位，这些细胞就恢复到上皮形态，停留在原地，形成器官。
“间充质细胞具有非常高的迁移和侵袭能力，因为它们在胚胎形成过程中具有正常的功能，”吉本斯说。这个被称为上皮细胞向间充质细胞转变(EMT)的项目在肿瘤的发展和进展过程中被激活。
这种在成年细胞中激活胚胎过程与癌症的进展和转移长期以来一直是研究的重点吉本斯的实验室。
“我们取一个功能正常的分化良好的上皮细胞，不管是肾细胞、肺细胞还是乳腺细胞，它们都有自己的功能，而且功能明确。突然间，你打开了特定的EMT基因集，现在这些细胞表现得像一个5岁的孩子，而不是成人细胞，因为它们不再以同样的方式被调节。他们会跑掉，并开始以一种不典型的方式行事。这就是癌症的缩影。
当KRAS突变的肺癌模型的上皮或间充质型肿瘤用MEK抑制剂治疗时，间充质细胞从一开始就耐药。上皮细胞最初反应良好，但随着时间的推移，超过80%的肿瘤变得具有耐药性。
长臂猿说:“那些产生耐药性的肿瘤经历了一个强健的上皮向间质转变。”
反转EMT，恢复MAPK
其他实验室之前的研188bet体育网址究表明，一种名为组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂的药物可以逆转EMT，使间充质细胞还原为上皮细胞。在本研究中，用HDAC抑制剂处理细胞可以抑制ZEB1，逆转EMT，恢复MAPK活性，使肿瘤易受MEK抑制剂的影响。
HDAC抑制剂和MEK抑制剂的联合治疗使小鼠的肿瘤急剧缩小。
对几个人类肿瘤大数据集的分析证实了ZEB1和MAPK通路活性之间的负相关性。
该团队正在进行联合治疗，以攻击上皮细胞和间充质细胞。
“间充质细胞对MEK抑制剂不敏感，即使他们有突变KRAS，”吉本斯说。“如果它不是通过MAPK发出信号突变的KRAS通过什么发出信号，它靠什么生存?”
188bet体育网址研究还集中在结合MEK抑制剂和免疫检查点抑制剂，释放对肿瘤的免疫攻击。免疫疗法已经对肺癌产生了重大影响，并可能改变细胞对MEK治疗的抵抗动态。
一项结合这两种方法的临床试验即将启动，这是MD Anderson肺癌研究人员进行的第二次此类试验。188bet体育网址
与吉本斯共同作者是第一作者David Peng, Samrat Kundu博士，Jared Fradette和Lauren Byers医学博士，胸/头颈肿瘤;生物信息学与计算生物学博士刁丽霞、潘彤、王静;转化分子病理学的Jaime Rodriguez Canales博士、Pamela Villalobos博士、Barbara Mino和Ignacio Wistuba博士;基因组医学博士Rosalba Minelli;MD安德森应用癌症科学研究所的Michael Peoples、Christopher Bristow博士、Timothy Heffernan博士和Alessandro Carugo博士，以及罗切斯特梅奥诊所的Yanan Yang博士。
彭是MD安德森癌症中心UTHealth生物医学研究生院的一名研究生。
188bet体育网址研究人员披露的竞争利益被列出在报纸上。
这项研究是188bet体育网址由国家癌症研究所资助的美国国立卫生研究院(R37 CA214609-01A1, P50 CA070907),安德森的NCI癌症中心支持格兰特(CCSG CA016672),德州的癌症预防和研究所,联合起来对抗肺癌,肺癌/基础战斗Rexanna的基础战斗肺癌,LUNGevity基金会,玛丽k·查普曼基金会珍妮·谢尔比奖学金基金和梅奥诊所CBD平台奖。