VISTA检查点提示胰腺癌免疫治疗耐药
的胰腺癌和黑色素瘤的亮点基质的重要性比较
MD安德森新闻发布2019年1月11日
188bet体育网址研究人员发现了一种新的可能性免疫治疗在目标胰腺癌，迄今已与免疫检查点封锁药，对多种其他癌症的有效治疗抵抗臭名昭著。
德克萨斯大学MD安德森癌症中心188bet体育网址研究小组发现免疫检查点VISTA在浸润胰腺肿瘤的免疫细胞，特别是巨噬细胞上过表达。他们的论文将于周五在华盛顿大学的网站上发表国家科学学院院刊。
“VISTA是胰腺癌的潜在治疗目标，并且有几种抗体阻断在临床开发VISTA，说：”共同资深作者Padmanee夏尔马，医学博士，博士教授泌尿生殖医学肿瘤学和免疫学。“进一步的研究还需要做，188bet体育网址看看我们是否能拿出这些VISTA阳性细胞的其他目标一样。”
当下免疫抑制剂检查站通过T细胞上的阻断PD-1和CTLA-4制动器释放上癌症的免疫攻击已经针对胰腺癌，最致命的癌症之一无效的。对于胰腺癌患者的五年生存率为7％或更少。
该小组由夏尔马和2018年诺贝尔经济学奖得主为首吉姆•埃里森博士。教授和椅子免疫学，着手通过那些肿瘤进行比较来对黑素瘤的免疫细胞和胰腺癌免疫抑制关卡表达的浸润阐明，所述癌症是最容易受到免疫检查点封锁。
他们首先分析了23例未经手术切除的胰腺癌肿瘤中9个免疫抑制基因的表达，发现结果将患者分为两组，11个抑制基因高表达，12个低表达。
那些与免疫抑制剂的低表达有37个月对20个月的高表达组的中值存活，表明整体存活率潜在的免疫的影响。
肿瘤结构:间质和恶性细胞
胰腺癌肿瘤包括基质的高密度，非恶性支持细胞，而黑素瘤是在具有最小基质光谱的另一端。这些差异应运而生的球队的分析发挥。胰腺肿瘤由30个％的恶性细胞和70％的基质，而比例进行在黑色素瘤翻转。
除了基质细胞比例的巨大差异外，肿瘤类型的结构也存在差异，Sharma指出。“在黑色素瘤中，有一大片恶性细胞被一层薄薄的间质所包围。胰腺癌更像是癌细胞、基质、癌细胞、基质的混合体。”
29个未处理胰腺癌肿瘤和44个未处理黑素瘤分析发现在黑色素瘤攻击免疫T细胞以及细胞的更高水平的表达抑制关卡分子PD-1和它的活化配体PD-L1，其成功地由抑制剂靶向的较重的渗透治疗黑色素瘤。然而，胰腺肿瘤有VISTA的更高的表达。
大约三分之一的胰腺肿瘤的有T细胞渗透大致等于在黑色素瘤中，但主要集中在肿瘤的基质中的T细胞，而不是恶性细胞，同时它们被癌细胞和基质之间的均匀分布的黑色素瘤。
研究人员称，这188bet体育网址是有道理的。“在胰腺癌，你必须比在肿瘤恶性细胞更基质。这是为什么？我认为这是肿瘤是如何成长，”夏尔马说。
艾利森指出，基质细胞可能会保持T细胞出癌细胞。
VISTA和巨噬细胞
VISTA是在巨噬细胞中表达 - “大食”的免疫细胞吞噬并消化的微生物，细胞碎片，和肿瘤细胞的免疫应答的一部分。VISTA已知停用T细胞。
虽然研究人员发现两种188bet体育网址肿瘤中cd68阳性的巨噬细胞密度大致相同，但在胰腺癌中，它们再次集中在基质中。胰腺肿瘤中的巨噬细胞具有更高的VISTA表达。
对三种类型的胰腺肿瘤——未治疗的原发肿瘤、已治疗的转移性肿瘤和手术前预处理的原发肿瘤进行单独比较，发现转移性肿瘤中T细胞的穿透力较低，而未治疗的原发肿瘤和转移性肿瘤中VISTA的水平升高。
对7例胰腺标本的分析发现，cd68阳性的巨噬细胞具有不同的PD-L1和VISTA通路，分别抑制免疫应答。从3例转移性胰腺癌患者肿瘤中提取的T细胞进行的实验表明，激活的VISTA通路降低了肿瘤中活跃T细胞的反应，其程度大于PD-L1的抑制作用。这表明，PD-1/PD-L1抑制治疗可能失败，因为未经治疗的VISTA通路仍然抑制免疫应答。
登月计划合作
未来的研究将包188bet体育网址括组合治疗策略勘探来增加T细胞浸润，可能使用的抗CTLA-4的检查点的抑制，加上VISTA抗体靶巨噬细胞，Sharma表示。
Allison和夏尔马领先MD安德森的免疫治疗平台，彻底表征通过免疫监测肿瘤样品之前，期间和治疗后肿瘤和对治疗的免疫应答。该平台团队一起工作MD安德森的胰腺癌登月™和黑色素瘤登月™，是这个机构的一部分登月计划™这是一项合作努力，旨在加速科学发现向临床进展的发展，从而挽救病人的生命。
Co-authors with Allison and Sharma are co-first authors Jorge Blando, Ph.D., and Anu Sharma, Ph.D., and Maria Gisela Higa, M.D., Hao Zhao, Ph.D., Luis Vence, Ph.D., Shalini Yadav, Ph.D., Jiseong Kim, and Sreyashi Basu, Ph.D., all of the Immunotherapy Platform; Anirban Maitra, M.B.B.S., Michael Tetzlaff, M.D., Ph.D., Russell Broaddus, M.D., Ph.D., and Huamin Wang, M.D., Ph.D., of the department of Pathology; Jennifer Wargo, M.D., and Matthew Katz, M.D., of Surgical Oncology; Gauri Varadhachary, M.B.B.S., M.D., and Michael Overman, M.D., of GI Medical Oncology; Cassian Yee, M.D., and Chantale Bernatchez, Ph.D., of Melanoma Medical Oncology; Christine Iacobuzio-Donahue, M.D., Ph.D., of Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York; Alejandro Sepulveda, Ph.D., and Michael Sharp of Janssen Research and Development, Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson, Spring House, PA. Kim is a doctoral student in The University of TexasMD安德森生物医学科学肿瘤防治中心UTHealth研究生院。
这项研究是188bet体育网址由免疫平台资助，胰腺癌登月，从美国国家癌症研究所（RO1 CA1633793）和派克研究所的癌症免疫治疗（PICI）的资助。佳佳，夏尔马，Wargo和Yee是PICI的成员。