Two combination therapies shrink melanoma brain metastases in more than half of patients
MD Andersonresearchers present targeted, immunotherapy approaches for deadly condition
MD Anderson消息Release June 04, 2017
对一对组合疗法的高反应率指出了一群在很大程度上被排除在最近治疗进展中的转移性黑色素瘤患者的新选择 - 那些疾病已经扩散到大脑的治疗方法。
两个组合方案免疫疗法还有两个靶向疗法每个都显着缩水脑转移在至少50％的患者中，在今天提出的单独的多中心临床试验中2017 ASCO年度会议by principal investigators from The University of Texas MD Anderson Cancer Center.
“这些令人鼓舞的结果突出了我们对大脑转移的患者的新治疗选择和新希望的可能性，这是疾病的主要死亡原因。”Hussein Tawbi医学博士，博士，副教授黑色素瘤Medical Oncology和免疫疗法试验的负责人。
Very often clinical trial protocols either exclude these patients or require them to first receive radiation treatment for their brain tumors before they can take experimental drugs, Tawbi said. The practical effect is virtual exclusion from participation in many promising investigational studies.
塔比说：“目的是加快这些患者的全身治疗方法。”“这些试验表明，您可以先在大脑中没有辐射。”大约70％的IV期患者或转移性，黑色素瘤最终发展出脑转移。
“除了表明这些组合是安全有效的，这些结果还证明了对患有脑转移的黑色素瘤患者进行临床试验的总体可行性，最终将使这些患者获得更多治疗。”迈克尔·戴维斯M.D.，Ph.D.黑色素瘤射击。
戴维斯（Davies）和塔比（Tawbi）是MD安德森（MD Anderson）团队的一部分，专注于改善黑色素瘤脑转移的治疗。他们设计并领导了这些临床试验。
在过去的六年中，一波新药 - 包括免疫疗法和靶向疗法 - 延长了转移性黑色素瘤患者的生活。但是，担心这些药物是否可以到达大脑中的肿瘤，再加上这些患者历史上不良的预后，导致药物开发商将未经治疗的脑转移患者排除在所有临床试验之外，从而导致美国食品和药物管理局的批准。这些代理。
尽管其他患者的总生存期从9个月的基部攀升，但对于已经传播到大脑的肿瘤患者的进展速度较慢，这些患者历史上中位生存期为4-5个月。
检查点抑制剂，耐用响应
Tawbi reported the initial efficacy outcomes from the CHECKMATE-204 study. All patients were treated with ipilimumab, which blocks the CTLA-4 checkpoint on T cells, in combination with nivolumab, which inhibits activation of the PD1 checkpoint. Both checkpoints otherwise shut down T cells and thus block the anti-tumor immune response. Both drugs are infusions of targeted antibodies.
塔比（Tawbi）报告说，迄今为止在试验中治疗的75例患者中有41例（54％）中有41例脑肿瘤显着收缩。16例患者完全反应 - 所有肿瘤消失。重要的是，在九个月的随访中，只有41个反应者中只有一个发展出疾病进展，塔比（Tawbi）指出，这是耐用反应的强烈迹象，这是这些药物对转移性黑色素瘤有效的标志。
治疗大脑肿瘤的挑战是使吸毒超越了血脑屏障，这是血管上紧密的密封，可保护大脑免受血源性毒素的渗漏。看来这种治疗方法可能起作用，因为免疫检查点药物可以治疗T细胞，而T细胞可以通过屏障，而不是直接进行肿瘤。
Tawbi说，免疫疗法对脑肿瘤患者构成了另一种潜在风险。当检查点封锁起作用时，肿瘤会因免疫反应而发炎，并且在收缩之前经常膨胀。
塔比说：“在大脑的封闭空间中，炎症和肿胀可能会引起其他神经系统作用。”“在联合试验中，神经系统事件没有增加，只是我们在没有脑转移的患者中发现的毒性范围。”
Serious treatment-related side effects, grade 3 or 4 adverse events, occurred in 52 percent of patients and were safely managed, typical of melanoma patients receiving the combination. One patient died of cardiac inflammation related to treatment.
目标疗法1-2打孔
戴维斯介绍了Combi-MB临床试验的结果。该试验中的所有患者均具有带有BRAF V600突变的转移性黑色素瘤，这是该癌症中最常见的致癌突变，发生在大约一半的患者中。患者接受了靶向BRAF600突变的Dabrafenib，而Trametinib则与MEK 1和2结合并抑制了MEK 1和2。BRAF和MEK都是RAS/RAF/RAF/MEK/ERK信号通路中的蛋白激酶，它调节细胞的生长。它们被批准为口服单一药物，并结合使用转移性或无法手术的黑色素瘤。
The trial included four different groups of patients, who varied in the specific types of BRAF mutations they had; whether or not they had received previous treatments for brain metastases; and whether the symptoms from the brain metastases were controlled or not. The largest group of patients in the trial had a BRAF V600E mutation, no prior treatments to their brain tumors, and symptoms caused by the brain metastases were under control.
Davies reported 44 of the 76 patients (58 percent) in that group had their brain tumors significantly shrink, and four had a complete response. Similar results were observed in the other three groups in the trials, although those groups were much smaller (16-17 patients per group).
虽然该反应率接近先前在没有脑转移的患者中观察到的那些，但脑肿瘤控制的持续时间较短。平均而言，反应持续了6-7个月，与以前没有脑转移的患者的试验中的平均持续时间约为一年，与ipilimumab和nivolumab的结果相反。
“用达布拉尼和曲米尼治疗患者的初始活性令人印象深刻。重要的问题是我们如何使回应持续更长的时间。”戴维斯说。将这些药物与其他治疗方法相结合，包括辐射或阻止在脑转移中专门鉴定的其他途径的药物，是一种潜在的方法。戴维斯补充说，还可以探索更高剂量的dabrafenib和trametinib作为改善结果的策略。
截至6月4日，Combi-MB试验结果发表在《柳叶刀肿瘤学》上。
下一步
戴维斯（Davies）和塔比（Tawbi）注意，需要进行其他随访，以便更充分地评估这些组合对黑色素瘤患者脑转移的影响。但是，这些最初的结果强烈支持在这个研究不足的人群中进行前瞻性临床试验的可行性，并强化了继续进行研究以进一步改善结果的必要性。188bet体育网址
免疫疗法试验是由布里斯托尔美犬（Bristol-Myers Squibb）赞助的，该试验销售ipilimumab（Yervoy）和Nivolumab（Opdivo）。有针对性的治疗试验由诺华药品（Novartis Pharmaceuticals）赞助，该药物销售达布拉尼（Tafinlar）和曲米替尼（Mekinist）（Mekinist）。
与戴维斯（Davies）的合着者在《柳叶刀肿瘤学报纸》上是M.D.的共同领导作家Philippe Saiag，
Hôpital A Paré, APHP, Boulogne Billancourt, France; Caroline Robert, M.D., Gustave Roussy, Université Paris-Sud, Faculté de Médecine, Villejuif, France; Jean-Jacques Grob, M.D., Centre Hospitalo-Universitaire Timone, Aix Marseille University, Marseille, France: Keith Flaherty, M.D., Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston; Ana Arance, M.D., Hospital Clinic of Barcelona, Carrer de Villarroel, Barcelona, Spain;Vanna Chiarion-Sileni，威尼托，医学博士，意大利Padova，肿瘤学研究所-IRCCS；卢克·托马斯（Luc Thomas）Thierry Lesimple，医学博士，法国Rennes的EugèneMarquis中心；Laurent Mortier，医学博士，Le Center HospitalierRégionalUniversitaire De Lille，法国里尔2号Lille；Stergios J Moschos，医学博士，UNC Lineberger综合癌症中心，北卡罗来纳州教堂山；加拿大安大略省多伦多公主玛格丽特癌症中心医学博士David Hogg；IvánMárquez-Rodas，医学博士，医院一般大学格雷戈里奥·马拉尼翁，西班牙马德里；Michele Del Vecchio, M.D., Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano, Italy; Céleste Lebbé, M.D., INSERM U976, University Paris Diderot, Hôpital Saint Louis Paris, France; Nicolas Meyer, M.D., Cancer Toulouse Oncopole, Toulouse, France;Ying Zhang博士，医学博士Yingjie Huang和M.D.的Bijoyesh Mookerjee，Novartis Pharmaceuticals Corporation，N.J。East Hanover，Georgina Long, M.D., Melanoma Institute Australia, The University of Sydney, Royal North Shore and Mater Hospitals.