肿瘤抑制因子p53调节抑制癌症免疫攻击的蛋白质
MD Anderson新闻发布2015年11月20日
188bet体育网址研究使MicroRNA壳体阻塞PDL1;I期临床试验中的相关药物
MD安德森新闻发布11/20/2015
关键tumor-thwarting肺癌基因保护免疫攻击通过阻断T细胞上的一个开关的关键,免疫系统的定制的勇士,为首的一个研究小组在德克萨斯大学MD安德森癌症中心的报道美国国家癌症研究所杂志》上。188bet体育网址
“鉴定肿瘤抑制P53的这种作用提供了潜在的生物标志物，以应对重要的新癌症免疫治疗药物和可能的新治疗途径，即MD Anderson和高级作者放射肿瘤副教授James Welsh表示。
这项临床前研究表明，一种目前处于I188bet体育网址期临床试验的实验性药物可以替代p53失效时失去的免疫保护作用。
在42%的普通癌症和70%的肺癌中，p53基因受损、缺失或表达不足。这是迄今为止癌症中最常见的突变。根据美国国家癌症研究所(National cancer Institute)的数据，肺癌是美国癌症死亡的主要原因，2015年估计有22.12万人新诊断出肺癌，15.8040万人死亡。
科学家们早就知道，p53在癌症控制中发挥着核心作用，它调节一个过程，迫使异常细胞自我修复，如果无法修复，就会杀死自己。
Welsh和他的同事发现p53还能阻止一种名为PDL1的蛋白质，肿瘤细胞可以利用这种蛋白质来阻止免疫攻击。像一把钥匙一样，PDL1连接并激活了一种叫做PD1的检查点分子，这种分子位于T细胞表面，可以关闭那些白细胞杀手。两种pd1抑制药物pembrolizumab (Keytruda)和nivolumab (Opdivo)今年被批准用于转移性肺癌的治疗。这两种药物都帮助了相当一部分患者，但不是所有患者。
P53推出miR-34a thwart pdl1
第一作者Maria Angelica Cortez博士，实验放射肿瘤学讲师，确定了p53阻断PDL1表达的机制。
“这种相互作用是特定的:p53激活微RNA miR-34a，反过来直接阻断PDL1的表达，”Cortez说。“如果你失去p53功能，那么miR-34a就会失去，PDL1就会过表达。”
与基因产生的信使rna不同，微rna不为蛋白质编码，而是调节其他基因。
虽然p53与免疫反应的其他方面有关，但JNCI的这篇论文首次将其与肿瘤的免疫逃避和PDL1调控联系起来。
该团队在细胞系、miRNA靶标预测数据库和非小细胞肺癌患者的肿瘤样本中进行了一系列实验。然后在小鼠非小细胞肺癌模型中，他们显示，MRX34单独或与放疗一起降低PDL1表达，防止T细胞衰竭。
MRX34是德克萨斯州奥斯汀市Mirna Therapeutics公司开发的一种基于mir -34的癌症治疗方法，它将天然miR-34a的合成版本封装在一种称为脂质体的脂肪纳米颗粒中。该药物在MD Anderson和其他癌症诊所用于晚期实体肿瘤、肝癌和血液系统恶性肿瘤的I期临床试验。
研究人员188bet体育网址分析了来自181例NSCLC患者的癌症基因组Atlas的肿瘤样本。当一个高时，P53和PDL1的表达是逆的，另一个是低，反之亦然。具有P53突变的肿瘤具有较高水平的PDL1和较低水平的miR-34a。
p53的高水平，miR-34a增加生存
与p53、miR-34a低表达、PDL1高表达、PDL1高表达的患者相比，PDL1低表达、p53高表达或PDL1高表达的患者中位生存期更长。
在非小细胞肺癌细胞系中强迫表达miR-34a抑制PDL1。在小鼠肺癌肿瘤中注射MRX34增加了miR-34a的水平，降低了PDL1的水平。该团队还表明，miR-34a与PDL1基因上的一个特定位点结合，从而阻断其表达。
研究人员188bet体育网址将小鼠随机分为对照组、MRX34、放疗或MRX34和放疗的组合。治疗组均导致浸润肿瘤的T细胞数量增加，PD1检查点阳性T细胞数量减少，并减缓肿瘤生长，而这种组合的效果最强。
下一步
正在进行的研究包括回顾性分析使用PD1抑制剂治疗的患者的临床结果，以确定最初活检时p53或miR-34a状态是否预测应答。
虽然肿瘤中有PDL1的患者对PD1检查点抑制剂有较高的应答率，但部分没有这种生物标志物的患者也对这些药物有应答。Cortez说，因此寻求其他生物标志物来进一步指导治疗。
在实验室中，研究小组将MRX34与一种PD1抑制剂结合，看看这种结合是否能改善肿瘤反应，Welsh说。
具有威尔士和科尔特兹的共同作者，是克里斯蒂纳伊本，博士和乔治卡林，M.D.，博士，博士，实验治疗;David Valdecanas，Xiaohong Wang，Ph.D.和Yuping Ye，M.D.，实验放射肿瘤学;Ritsuko Komaki，M.D.，Daniel R. Gomez，M.D.和Sunil Krishnan，M.D.，辐射肿瘤学;Luiz Araujo，M.D.，David Carbone，M.D.，Ph.D.和Konstantin Shilo，M.D.，俄亥俄州州立大学;Heidi Peltier，Kevin Kelnar，Desiree Martin，Andreas G. Bader，Ph.D.，Mirna Therapeutics，Inc。，德克萨斯州奥斯汀;和Dipak Giri，Ph.D.，Sipaumdi病理学咨询，Pearland，德克萨斯州。
这项研究得188bet体育网址到了医生癌症基金会、肺癌研究基金会、MD安德森癌症中心支持基金、国家卫生研究院国家癌症研究所(CA016672)、Tamotsu Mabuchi先生、Mohammed A. Hamed先生的家人、Peter Goodwin先生和夫人、和奥尔家庭基金会的MD安德森癌症中心的胸部放射肿瘤学项目，MD安德森知识差距奖，美国国防部和E. L. Wiegand基金会。Calin是Alan M. Gewirtz白血病和淋巴瘤协会的学者，并获得部分NCI资助(1UH2TR00943-01和1 R01 CA182905-01)。Mirna Therapeutics公司已经获得了德克萨斯州癌症预防和研究所的商业化拨款。188bet体育网址