靶向抗体，免疫检查点阻断剂抑制滤泡性淋巴瘤
MD Anderson新闻发布，2013年12月11日
在临床试验中，联合治疗在52%的患者中引发完全缓解
MD安德森新闻发布12/11/13
一种药物直接攻击肿瘤细胞，另一种药物通过停止T细胞反应来治疗免疫系统。在德克萨斯大学MD安德森癌症中心进行的II期临床试验中，他们将一半复发滤泡性淋巴瘤患者置于完全缓解状态。
“大多数药物的目标只有肿瘤,这种组合是互补的,治疗直接淋巴瘤细胞和T细胞对癌细胞的方式激活它们,”资深作者说众生Neelapu,医学博士,博士,淋巴瘤或骨髓瘤副教授MD安德森和高级纸在柳叶刀肿瘤学》一书的作者。
Neelapu说:“到目前为止，已建立的抗体药物利妥昔单抗与实验药物pidilizumab的结合也有一个非常温和的副作用。”
29名研究参与者中位随访15.4个月，19人(66%)完全缓解或部分缓解，15人(52%)完全缓解。
没有发生3级或4级不良事件，所有影响均为较不严重的1级和2级。患者没有自身免疫的指标，这可能是一类药物的问题，这些药物会阻止免疫系统检查点和激活T细胞。这种轻微的影响对卵泡性淋巴瘤患者尤其重要，这些患者中位年龄为60岁。
Neelapu说:“单用美罗华治疗通常可以达到40%的总缓解率和大约11%的完全缓解率。”“这种联合疗法的副作用与美罗华单用的副作用大致相同。到目前为止，添加pidilizumab极大地改善了反应，而且附加副作用的成本很低。”
药物靶向PD-1受体释放免疫反应
除了病毒和细菌感染外，免疫系统通常还能识别并摧毁异常细胞，但癌症依靠免疫检查点来逃避攻击。其中之一是程序性细胞死亡1 (PD-1)受体，当被肿瘤细胞中高表达的配体激活时，它会阻碍T细胞的功能。Pidilizumab可以阻断PD-1，就像其他削弱免疫检查点的药物一样，可以释放T细胞来攻击癌细胞。
免疫检查点封锁是由James Allison博士开创的，他现在是MD Anderson的免疫系主任。他研究出了检查点的基础科学，并研制出了第一种阻断检查点的药物。Ipilimumab(商业上称为Yervoy)阻断了另一个检查站CTLA-4。
尼拉普在研究癌症疫苗多年后对检查站封锁产生了兴趣。188bet体育网址Neelapu说:“疫苗会引起对癌症的免疫反应，但我们在肿瘤中看不到客观的反应。”
188bet体育网址研究表明，PD1在滤泡性淋巴瘤患者血液和肿瘤中的T细胞上高表达，也与T细胞功能受损有关。Pidilizumab是一种针对PD1的单克隆抗体。一项1期试验表明它是安全的，所以Neelapu和他的同事们将它与利妥昔单抗(商业上称为利妥昔单抗)结合，后者是另一种单克隆抗体，能够攻击免疫系统B细胞表面蛋白CD20。滤泡性淋巴瘤是一种B细胞癌。
不需要减少剂量或停止治疗
患者在2010年1月至2012年1月参加临床试验之前，已经接受了1-4次治疗。在32例入组患者中，2例不符合继续试验的条件，未接受治疗，1例在一次pidilizumab输注后退出试验，接受替代治疗。
其余29例患者均未因不良事件而减少剂量或停止治疗。所有患者的中位无进展生存期为18.8个月，但19例应答者未达到中位无进展生存期。截至2013年5月，应答者的中位缓解持续时间为20.2个月，只有7个患者病情进展。
研究小组188bet体育网址检查了血液样本和肿瘤活检，以确定可能的危险因素和基因，可能表明对治疗和生存的反应。
基因表达预测无进展生存
“对18名患者治疗前肿瘤样本的基因表达分析表明，当患者的基因特征包括在T细胞反应中高度活跃或在抑制T细胞激活的调节性T细胞中受到抑制的基因时，患者的无进展生存期增加，”医学博士Eric Davis说。淋巴瘤/骨髓瘤副教授，论文合著者。
该团队还发现了41个基因，它们在具有抗肿瘤作用的效应T细胞中表达得更高，而滤泡辅助T细胞被认为具有促肿瘤作用。在12.7个月时，41基因标记的低表达预示着更小的肿瘤收缩和更短的无进展生存期。高特征表达的患者未达到中位无进展生存期。
“这些发现表明，在治疗前已经有积极免疫反应的患者在这种组合疗法中表现更好，”共同第一作者Jason Westin医学博士，淋巴瘤/骨髓瘤助理教授说。
8名研究参与者在治疗后的核心穿刺活检显示T细胞激活基因表达增加，这与更长的无进展生存期相关。
当研究人员分析了1188bet体育网址91例单独接受化疗的滤泡性淋巴瘤患者的41个基因特征时，它并不能预测总生存率的显著差异。研究人员指出，这一特征很可能只对联188bet体育网址合治疗具有预测能力。
随机试验，新的组合
由于患者只接受联合治疗，下一步将进行随机、双盲试验，将其与利妥昔单抗单独进行比较。
两位法国肿瘤学家发表在《柳叶刀肿瘤学》上的评论指出:“复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤的活性显示，抗pd1抗体治疗可能对所有淋巴瘤都有治疗作用。”
Neelapu说:“我们的研究结果表明，利妥昔单抗和吡立珠单抗联合治疗滤泡性淋巴瘤是安全且高效的。”新的组合可能会加入其他检查点阻断药物，如ipilimumab、B细胞受体抑制剂ibrutinib或来那度胺，这些药物也会激活免疫系统。
威斯汀说，也可以加入化疗，但可能会增加副作用。
与Neelapu, Davis和Westin共同作者Chu Fuliang, Ph.D.， Min Zhang, Ph.D.， Luis Fayad, M.D.， Larry Kwak, M.D.， Nathan Fowler, M.D.， Jorge Romaguera, M.D.， Fredrick Hagemeister, M.D.， Michelle Fanale, M.D.， Felipe Samaniego, M.D.， Zhiqiang Wang, ph .， Ma Wencai, ph .， and Yanli Gao, all of Lymphoma/Myeloma;生物统计学雷锋和Veerabhadran Baladandayuthapani博士;介入放射学医学博士Michael Wallace;免疫学博士Luis Vence和Laszlo Radvanyi;Tariq Muzzafar，医学博士，血液病理学;Rinate roteme - yehudar，博士，Cure Tech, Yavne，以色列。
Chu, Zhang, Kwak, Wang, Ma, Vence, Radvanyi, Davis和Neelapu也隶属于MD Anderson的癌症免疫学研究中心。188bet体育网址
这项研究是188bet体育网址由国家癌症研究所资助的美国国立卫生研究院(一下R21 CA143785 R01 CA155143)和MD安德森癌症中心的支持NIH的NCI (CA16672)和一个临床与转化科学奖项(Ul1 RRO24148)、白血病和淋巴瘤协会和治疗技术,pidilizumab提供。