研究表明蛋白抑制剂，作为常见的突变潜在的治疗方法在非霍奇金淋巴瘤中发现

这一发现可能为CREBBP突变引起的淋巴瘤提供免疫治疗选择

MD安德森新闻发布2020年1月8日

一项研究德克萨斯州大学安德森癌症中心展示了一种潜在的新方法来治疗两种最常见的亚型淋巴瘤通过由cAMP反应元件结合蛋白（CREBBP）控制分子节目的操纵。CREBBP的突变在滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）经常发现，并允许来自免疫系统的恶性细胞到隐藏。

研究结果发表在1月8日网上发行癌症的发现．该调查人员,迈克尔·格林博士，助理教授淋巴瘤和骨髓瘤MD Anderson和Weill Cornell医学院的医学博士Ari Melnick报告了一种名为组蛋白去乙酰化酶3 (HDAC3)的蛋白如何恢复由于CREBBP突变而失去的免疫程序，为常见形式的非霍奇金淋巴瘤的潜在免疫治疗方法铺平了道路。

CREBBP是滤泡性淋巴瘤和DLBCL中第二常见的染色质修饰基因突变。它编码一种蛋白质，通过修改包裹DNA的组蛋白来改变基因的活性。

CREBBP突变在b细胞淋巴瘤中高度复发，并使其组蛋白乙酰转移酶(HAT)域失活性或截断蛋白质。我们发现，这两类突变产生不同程度的表观基因组破坏，其中HAT突变更为严重，并与较差的临床结果相关。”

通过CRISPR / Cas9基因的细胞系编辑以及使用小鼠模型，研究小组还发现，HDAC3选择性抑制剂扭转引起CREBBP导致淋巴瘤细胞和免疫监视的恢188bet体育网址复的生长抑制异常后生编程。

Green说:“我们的研究描述了CREBBP突变的分子后果，并确定了由于HDAC3活性不对抗而导致的关键细胞通路沉默。”“我们展示了抑制HDAC3如何恢复这些途径，抑制生长，最关键的是使T细胞识别和杀死淋巴瘤细胞。”

HDAC3抑制剂似乎影响主要组织相容性分子II类（MHC II类），分子，其抗原呈递蛋白质用于启动适应性免疫应答至关重要的表达。

“II类MHC损失在DLBCL的频率通过未知机制超过在该疾病CREBBP突变的频率，” Green说。“抑制HDAC3的能力，以诱导II类MHC表达可具有用于免疫治疗的潜在的广泛影响。我们相信HDAC3的抑制作用代表CREBBP-突变淋巴瘤一种新的基于机制的免疫后生疗法“。

该研究由美国国立卫生研究院资助(R01 CA201380, R01 CA055349, U54 OD020335 01, P50 CA192937, P30 CA016672, P30 CA008748);化疗的基础;明星癌症协会;Jaime Erin滤泡性淋巴瘤研究联盟;188bet体育网址施韦策家族基金;以及福彻基金会。这项研究也得到了来自b细胞淋巴瘤Moon Shot™，安德森的一部分Moon Shots Program™这是一项合作努力，旨在加速将科学发现发展为挽救患者生命的临床进展。此前，他曾任职于KDAc Therapeutics的科学顾问委员会，并持有该公司的股票。

MD安德森研究的参与者包括Saber Tadros博士;Neeraj Jain说,博士;杨Haopeng博士;马文春博士;Sreejoyee Ghosh博士;洛雷塔Nastoupil,医学博士;satva Neelapu，医学博士，所有淋巴瘤和骨髓瘤科;以及黑素瘤医学肿瘤科的医学博士凯西恩·绮。