研究表明，生物标志物可以预测哪些er阳性乳腺癌患者对一线治疗反应最好
MD安德森新闻发布2017年6月27日
治疗雌激素阳性乳腺癌(ER+)患者的两个挑战是无法预测哪些人会对标准疗法产生反应，以及不良事件导致治疗终止。一项研究得克萨斯大学MD安德森癌症中心的大学揭示了生物标志物视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)和胞浆细胞周期蛋白E如何指示哪些患者对目前一线治疗反应最佳的新信息。
本研究还发现，将目前的治疗与自噬抑制剂相结合，使用标准治疗剂量的五分之一，可显著减少该治疗的副作用。研究结果发表在6月27日的《科学》杂志上自然通讯。
包括palbociclib在内的标准治疗经常有不良副作用，并不是所有ER+患者都对治疗有反应。Palbociclib抑制CDK4和CDK6 (CDK4/6)蛋白，肿瘤细胞通过激活自噬来逃脱这种抑制，这一过程使癌细胞即使在营养缺乏的情况下也能茁壮成长。在表达正常Rb和核周期蛋白E的细胞中，通过将palbocicilb与自噬抑制剂联合使用，palbociclib的剂量显著降低。
Khandan Keyomarsi博士，教授实验放射肿瘤学，导致一个团队，演示了如何CDK4 / 6和自噬抑制剂协同诱导Rb阳性的胞质细胞周期蛋白E-阴性癌症细胞衰老。CDK4 / 6抑制剂由食品和药物管理局（FDA）的批准。
Keyomarsi说:“我们的发现可能会影响大部分ER+和her2阴性乳腺癌，它们占晚期乳腺癌的60%。”“我们首次证明Rb和细胞质周期蛋白E状态对预测这类患者目前标准一线治疗(激素治疗加掌侧切术)的反应有非常强的影响。”我们还发现，通过抑制导致肿瘤细胞逃脱palbociclib生长抑制的自噬途径，CDK4/6抑制剂更有效。”
细胞周期检查点的蛋白质，如CDK4 / 6的失调，是癌症的重要标志，导致不受控制的细胞生长和肿瘤形成。一些CDK4 / 6抑制剂，包括palbociclib，ribociclib和abemaciclib，已经显示出在许多实体瘤的临床前和临床研究的潜力。Palbociclib已经证明二期收益和先进的ER +乳腺癌Ⅲ期临床试验，相比药物如来曲唑或氟维司群倍增无进展生存期，目前正在其他实体瘤临床评价。
“数据提供癌症基因组图谱揭示了在CDK4 / 6 /细胞周期蛋白d途径改变在约35％的患者，使它们用于靶向CDK4 / 6的理想人口，” Keyomarsi说。“我们的研究揭示了CDK4 / 6的抑制和自噬途径协作以诱导持续生长抑制和衰老在体外和体内，在乳腺癌和其它实体肿瘤和展示了如何自噬抑制可以显著降低palbociclib所需治疗乳腺癌的剂量耐心。我们认为，这一新的策略能够提高其他CDK4 / 6抑制剂治疗方法如ribociclib和abemaciclib的疗效。”
该团队的发现表明，在临床前模型中，Rb和cyclin E状态如何预测CDK4/6和自噬抑制的联合反应，而自噬阻断成功逆转了palbociclib的耐药性。
Keyomarsi说:“Palbociclib耐药是这种治疗的一个重要限制，它不能治愈，不能延长生存，即使短暂反应和延长反应已经成为FDA批准的基础。”“我们的研究提供了证据，表明激素受体阴性的癌症，甚至非乳腺癌恶性肿瘤模型可以对palbociclib和自噬抑制的联合反应，当选择基于Rb和cyclin E亚型状态，代表了对这些癌症的全新治疗机会。”
Keyomarsi和同事们预测在此基础上与发展中国家转化和临床应用的目的临床前和临床证据未来的临床研究。
MD Anderson研究小组的参与者包括Smruthi Vijayaraghavan博士、Cansu Karakas博士、Iman Doostan博士、Xian Chen博士和Tuyen Bui，他们都来自实验放射肿瘤学;敏一，博士，凯利亨特，医学博士，均为乳腺肿瘤外科;Akshara Raghavendra医学博士，Sami Bashour医学博士，Nuhad Ibrahim医学博士，Meghan Karuturi, M.D., and Debu Tripathy, M.D., all of Breast Medical Oncology; Yang Zhao and Jing Wang, Ph.D., both of Bioinformatics and Computational Biology. The University of Pennsylvania also participated in the study.
这项研究是由美国国立卫生研究院（CA016672，CA87548和CA1522218），癌症预防和得克萨斯州的研究所（RP170079，RP140106和RP170076）和苏珊科曼（KG100521）资助。188bet体育网址