研究提供了新的免疫路径接近前列腺癌
结果托换抗CTLA4和抗-PD-1组合的临床试验;暴露VISTA角色
MD安德森新闻发布2017年3月27日
前列腺癌，免疫疗法抵抗臭名昭著由于其免疫凉性，触发两种途径来冷却后的一个免疫治疗药物激发了免疫系统的免疫攻击，研究人员在德克萨斯大学MD安德森癌症中心的报告188bet体育网址自然医学。
根据他们的发现，研究人员推出了三月IV期前列腺癌的临床试验188bet体育网址，将两种药物靶向免疫系统在不同的刹车。检查点抑制剂主要是对疾病的个别失败。它们的结果也暗示首次在人体肿瘤第三制动器称为VISTA在潜在抑制免疫应答。
“我们已经知道，前列腺癌是免疫冷，或安静，与肿瘤的很少渗透或由免疫细胞及其周围的微环境，说：”研究的负责人Padmanee夏尔马医学博士，博士，教授泌尿生殖系统肿瘤内科和免疫学。
“我们的研究探讨我们是否可以通过抗激素药物亮丙瑞林两轮检查点抑制剂易普利姆玛术前患者的局部晚期前列腺癌合并增加免疫细胞浸润，”夏尔马说。
免疫抑制剂关卡治疗T细胞，白血细胞是免疫系统的有针对性的武器，释放他们通过T细胞的表面将其关闭阻断蛋白攻击肿瘤。T细胞上，第一个已知的免疫检查站，发动他们攻击易普利姆玛块CTLA-4。“未处理前列腺癌主要是T细胞沙漠，说：”合着者吉姆·艾利森博士，主席免疫学。
易普利姆玛带来T细胞，但激活PD-L1
在手术移除肿瘤的免疫分析显示通过激活的T细胞的高水平的肿瘤的穿透。“但我们并没有看到当中16名前列腺癌患者的任何完整的答复，所以我们怀疑其他免疫抑制机制已经开始发挥作用，”夏尔马说。
肿瘤基因组和免疫分析发现增加免疫抑制PD-L1和VISTA的水平。T细胞在肿瘤中发现的其他免疫细胞也有升高的两种蛋白。
PD-L1与T细胞的免疫检查点PD1连接，激活PD1关闭T细胞。许多药物阻断PD1被批准用于晚期黑色素瘤，霍奇金淋巴瘤，肺癌，肾癌，膀胱癌和头颈癌。PD1抑制剂不起作用那里是肿瘤没有预先存在的T细胞渗透。
“我们的结论是，驱动T细胞分化为肿瘤。将步骤之一，但随后的下一个步骤将是块PD-L1和VISTA，” Sharma表示。
这些结果巩固免疫治疗组合的临床试验：易普利姆玛使T细胞到肿瘤，并且PD1抑制剂nivolumab打败随后的PD-L1 / PD1的响应。庭审中，夏尔马的带领下，将招募90名患者在九个中心国家。
批准用于治疗转移性，去势抵抗性前列腺癌的疗法六大延长生存期，但没有提供持久的反应。Nivolumab未能提供一个小型的临床试验的任何回应。虽然易普利姆玛不及两个III期临床试验证明生存获益的，一小部分患者有长期反应。
针对VISTA
VISTA已经显示阻断在人类癌症的小鼠模型中的免疫应答。而球队在实验室研究证实，抗体打掉VISTA释放T细胞攻击癌细胞。
对于VISTA的抑制剂是在I期临床试验，以评估安全性和剂量，但夏尔马注意到药物也可在前列腺癌的临床试验予完成阶段之后组合。
激活VISTA配体尚未确定，佳佳说。该小组的研究结果表示VISTA表达对T细胞在人类肿瘤的首次报道。
无益的巨噬细胞
研究人员188bet体育网址还发现，白细胞的巨噬细胞被称为 - 拉丁语为“大胃王” - 也受到易普利姆玛治疗。巨噬细胞吞噬并消化的微生物，细胞碎片的比特，肿瘤细胞和其它杂物作为免疫应答的一部分。
他们还两极。在他们的M1形式，他们积极协助免疫反应。在M2中，他们在修复模式，帮助免疫后的恢复。M2的模式促进癌症生长和存活。
夏尔马，佳佳和他的同事发现，巨噬细胞后易普利姆玛治疗表达大量的PD-L1和VISTA的并分别在M2模式。
串行免疫监视
“这篇论文的亮点纵向研究免疫反应的重要性，”夏尔马说。“在某个时间点观察免疫反应并不能反映这是怎么回事，因为免疫系统是如此的动态。前列腺肿瘤中如此表示基线采样最小的免疫浸润。您可以更改与易普利姆玛，但还有什么变化变得非常重要。
“了解使用后处理或处理活检这些变化是很重要的发展这些免疫调节药物的合理组合策略，”她说。
手术前的临床试验，也叫审判的机会之窗，使研究人员能够从少数患者学到很多东西来指导大型试验的设计，夏尔马说。188bet体育网址
治疗期间和治疗后前服用，连续活检的免疫监测是MD安德森的中心方面免疫治疗平台，这是共同领导通过Sharma和Allison和提供100次临床试验的免疫监视。该平台是MD安德森的一部分登月计划™加速新的治疗，预防和基于科学的进步早期检测的发展。
病人反应
在醋酸亮丙瑞林，易普利姆玛试验中，17名患者参与试验，16完成治疗和手术治疗和手术一个去世前心脏并发症。六名病人有他们的癌症进展，10例无进展的证据，至少3.5年。所有16手术3.5年后仍然活着。
所有17经历了免疫相关的不良事件，有八个经历最严重的3或4级副作用，包括肝结肠，胰腺或垂体和转氨酶升高酶的炎症。所有用糖皮质激素等免疫抑制药物治疗。
的易普利姆玛-nivolumab组合是在对其他癌症，最显着地为转移性黑素瘤的临床试验中使用。在一个937-患者的随机试验中，所述组合提供的57.7％的总体反应率，响应速度和无进展生存期超过单独任一种药物。而患者对组合55％经历了3级或4级不良事件相关治疗。前列腺组合试验具有识别和治疗免疫相关的不良事件的协议。
夏尔马是一种无偿顾问，施贵宝，其市场易普利姆玛和nivolumab和赞助临床试验。佳佳已经收取的使用费从百为易普利姆玛发明者。
佳佳中心主任和帕克研究所的癌症免疫治疗在MD安德森的夏尔马共同主任。艾利森还拥有免疫学MD安德森薇薇安大号史密斯特聘讲座。
Co-authors with Sharma and Allison are first author Jianjun Gao, M.D., Ph.D., Lewis Shi, Ph.D., Sumit Subudhi, M.D., Ph.D., Jianfeng Chen, Eleni Efstathiou, M.D., Ph.D., and Christopher Logothetis, M.D., all of Genitourinary Medical Oncology; John Ward, M.D., and Curtis Pettaway, M.D., of Urology; Luis Vence, Ph.D., Hao Zhao, Hong Chen, Jingjing Sun and Jorge Blando, D.V.M., of the Immunotherapy Platform; Patricia Troncoso, M.D., of Pathology; Ignacio Wistuba, M.D., of Translational Molecular Pathology; and Jennifer Wargo, M.D., of Surgical Oncology and Immunology; and Manuel Sepulveda, Ph.D., of Janssen Oncology Therapeutic Area, Janssen Research and Development, Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson.
这项研究得188bet体育网址到资助的美国癌症研究协会 - 站起来，癌症肿瘤研究所免疫学梦之队转化型研究资助;前列腺癌基金会;在征服癌症基金会，美国临床肿瘤学会;癌症预防和得克萨斯州的研究院;188bet体育网址和美国国立卫生研究院国家癌症研究所（RO1 CA1633793，K12 CA088084）和NCI MD安德森癌症中心支援津贴（P30CA016672）。临床试验由布里斯托尔迈尔斯 - 施贵宝的资助。