这项研究可能解释了为什么一些三阴性乳腺癌对化疗有耐药性

MD安德森新闻发布2018年4月19日

三阴性乳腺癌(TNBC)是一种侵袭性疾病，占乳腺癌的12% - 18%。这是一个可怕的诊断，尽管化疗可以作为标准治疗有效，但许多患者会对治疗产生抗药性。一个小组德克萨斯大学MD安德森分校领导了一项研究，该研究可能会解释耐药性是如何随着时间的推移而演变的，以及哪些患者可能会从化疗中受益。

的研究结果尼古拉斯·纳文博士。教授，副教授遗传学，发表于2018年4月19日的《中国日报》网络版细胞。他们的发现表明，乳腺癌细胞对化疗的耐药性可能是预先存在的，当面对化疗本身时，这些细胞甚至可能会适应变成耐药性。

要回答一个细胞是如何对化疗产生耐药性的，我们必须了解癌症通常始于一个克隆——一个单一的突变细胞，它要么可以被免疫系统摧毁，要么进一步突变成亚克隆，基因异常导致不断进化的细胞途径，从而导致癌症。

Navin说:“一个尚未解决的问题是，耐药性是由对已经存在的稀有克隆的选择引起的，还是通过获得新的基因组畸变引起的。”“我们的数据显示，耐药基因型，或容易耐癌的基因，是预先存在的，并在新辅助化疗的初始治疗中自适应地选择，但也需要进一步改变基因表达程序，以成为完全耐药。”

新辅助化疗(NAC)是许多TNBC患者的标准治疗，这些患者缺乏雌激素和黄体酮受体以及人表皮生长因子2 (HER2)受体，使他们不适合激素或抗HER2治疗。虽然NAC对部分TNBC患者有效，但约有一半患者会出现化疗耐药，导致整体生存率较差。

Navin说:“知识上的一个重大缺口是，化疗耐药性的产生是由于被称为适应性耐药性的已有亚克隆的选择和扩展，还是由于化疗导致的新突变，即获得性耐药性的现象。”“之前对其他癌症的基因组研究显示，不同类型的癌症具有适应性或获得性耐药。”

Navin的小组研究了20例接受NAC治疗的TNBC患者。他们通过对整个基因组的基因编码区域进行深度排序来观察基因变化。他们试图弄清楚，化疗后新的基因突变是否由于获得性耐药而自发爆发，或者这种突变是否在治疗前就已经在很低的水平上存在。

“我们发现的是两种截然不同的克隆动态——灭绝和持续，”Navin说。在克隆消失患者中，NAC消除了肿瘤细胞，只留下治疗后的正常细胞类型。克隆性持续性患者有大量残留的肿瘤细胞，其基因型和表型因NAC而发生改变。

利用单细胞DNA和RNA测序，他的团队对8名克隆性持续性患者进行了详细分析，测量了极小部分的DNA和RNA，发现对NAC的应答是预先存在的，因此是自适应选择的。然而，耐药基因的表达是通过化疗后的重编程获得的。

Navin说:“我们的数据支持了化疗耐药性的模型，在这个模型中，适应和获得两种进化模式正在运作，以建立化疗耐药性肿瘤。”“这些数据具有重要的临床意义。”

纳文的组认为在肿瘤化学抗性的基因型的预存在表明存在可以是用于接收NAC之前检测在TNBC患者化学抗性克隆诊断机会。他们的研究结果是三阴性乳腺癌患者陷入克隆灭绝或克隆持久群组可以适用于患者的治疗效果或生存。

Navin说:“最后，我们的数据提高了通过靶向研究中确定的途径来克服化疗耐药性的治疗策略的可能性。”“未来的工作将需要在更大的TNBC患者群体中进行，以充分理解这种进化模型和基因相关的化疗耐药性。”

MD安德森的研究团队成员包括:Charissa Kim，博士，高Ruli，博士，和Emi Sei，博士，所有的遗传学。参加会议的还有来自斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院的小组成员。

这项研究是由卫生（1R01CA169244-01和CA016672）全国学院资助;在莱夫科夫斯基家族基金会;美国癌症协会（129098-RSG-16-092-01-TBG）;乳腺癌研究基金会;188bet体育网址瑞典癌症协会（CAN七百一十三分之二千○一十五）;癌症协会在斯德哥尔摩（154132）;姊妹网络机构基金（KI-MDACC）;全球学术课程在MD安德森;和StratCan卡罗林斯卡研究所。