研究鉴定与毒性相关的肠道微生物在黑素瘤患者中组合检查点抑制剂相关
结果为毒性和治疗反应提供潜在的生物标志物
MD Anderson新闻发布于7月8日，2021年
188bet体育网址研究人员德克萨斯州大学安德森癌症中心发现特异性肠道微生物瘤与高级不良事件相关，并对CTLA-4和PD-1封闭处理的反应相关。这学习今天发表于此自然医学，还确定了治疗毒性的潜在新策略 - 同时保持响应 - 组合免疫检查点封锁通过IL-1R抑制或操纵肠道微生物。
双免疫检查点治疗有助于整体存活的进展，包括许多癌症类型，包括先进黑色瘤。组合CTLA-4和PD-1抑制剂产生高响应，但通常伴有免疫相关的不良事件，例如结肠炎，炎症性肠病可能导致额外并发症。该领域目前缺乏强有力的生物标志物，以了解哪些患者最有可能响应组合的检查点抑制剂，并且哪种患者最有可能对治疗产生严重的毒性。
“本研究进一步突出了肠道微生物组在答复的症状以及患者患者中的毒性，”高级作者称詹妮弗·瓦戈，M.D.，教授基因组医学和外科肿瘤学。“我们致力于了解和解决往往伴随这种联合治疗的显着免疫相关的副作用，因此患者不必妥协患有有效癌症治疗的生活质量。”
该研究发现了一个明显更高的丰富Bracteroides intestinalis.在患有先进的黑素瘤患者的肠道微生物肿瘤中，毒性从联合免疫疗法中经历了毒性。在患者和临床前模型中，高丰度B. intestinalis.在肠道微生物中，隶属于粘膜IL-1β和相关炎症。抑制IL-1R与药物批准治疗类风湿性关节炎，降低肠道炎症，而不会在临床前模型中施加疗效。
另一种细菌，ParaMacteroides Distansonis，与患者队列和临床前模型中的治疗反应有关。响应者和非响应者之间的肠道微生物多样性没有显着差异，与先前的研究重点关注单孕免疫检查点梗死靶向PD-1188bet体育网址。
患者队列由77名成人组成，该成人收到CTLA-4和PD-1对MD Anderson晚期黑素瘤的PD-1阻断治疗。大多数人有阶段的IV疾病（84％），未接受过任何以前的全身治疗（74％）。几乎所有患者都有一个不良事件的任何级别（93.5％）和大约一半（49％）经历过3级或更高的不良事件，以应对治疗。
免疫和基因组生物标志物
研究团队188bet体育网址还研究了对组合免疫检查点延迟的反应的基因组和免疫预测因子，并确定了在血液中免疫细胞谱之间的一些关联和治疗的毒性。经历3级或更高的不良事件的患者在全身循环中具有更多样化的T细胞曲目和更加幼稚的T细胞表型。
与非响应者相比，26例预处理皮肤黑色素瘤肿瘤样本的全末端测序显示出患者的肿瘤突变负担（TMB）。非响应者具有更高水平的拷贝数损失，主要影响染色体5,10和15.这些发现进一步支持之前的研究表明TMB与响应相关，拷贝数丢失与阻力相关。与非响应者相比，基线肿瘤活组织检查还揭示了响应者中的CD8 + T细胞密度较高。
这些结果还支持先前鉴定的免疫和基因组生物标志物，以应对单一免疫检查点延迟的治疗。
较大群组的额外研究将被要求验证毒性和反应的生物标志物，以进一步了解潜在的机制，并探讨IL-1R抑制作为炎症的潜在治疗靶标。
“我们越来越仔细了解哪些患者最有可能从检查站抑制剂中受益，并识别减轻毒性的策略，”战士说。“我们感谢参加我们正在进行的研究的患者;188bet体育网址他们继续激励并激励我们，因为我们进行了额外的研究，以建立在这项研究的见解。“188bet体育网址
可以在其中找到一个完整的共同作者和披露清单纸。该研究得到了支持黑色素瘤月亮拍摄®，部分博士安德森的一部分月亮射击计划®是一项合作努力，旨在加快科学发现的发展，培养患者生命的临床进步。Lyda Hill Philthropies，Miriam和Sheldon G. Adelson Medical Chinese基金会和Melanoma Foundation的目的提供了额外的支持。188bet体育网址