晚期brca突变乳腺癌患者服用他拉唑帕尼没有发现总体生存获益
III期恩布拉马试验生存获益的结果可能会受到后续治疗的影响
2020年4月26日MD安德森新闻发布
文摘:CTO71
第三阶段的新数据来自恩布拉卡大学的研究人员领导的一项试验188bet体育网址德克萨斯大学MD安德森癌症中心发现对于转移性her2阴性乳腺癌和BRCA1/2基因突变的患者，PARP抑制剂talazoparib并没有显示有统计学意义的总生存(OS)益处。大多数纳入研究的患者继续接受后续的系统治疗，这可能会影响生存结果分析。该研究证188bet体育网址实了之前的结果，即他拉唑帕立比现有的化疗方案改善了患者报告的生活质量指标，并具有可耐受的安全性。
次端点由EMBRACA审讯今天在法庭上进行美国癌症研究协会188bet体育网址(AACR)年会珍妮弗·利顿,医学博士教授乳房肿瘤内科。初步分析结果之前发表在新英格兰医学杂志并发现与化疗相比，使用他唑帕瑞的患者显著延长了无进展生存期(PFS)，中位PFS分别为8.6个月和5.6个月。这使得美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration)在2018年批准了他拉唑巴立(talazoparib)。
恩布拉卡是迄今为止在种系brca突变her2阴性晚期乳腺癌患者中进行的最大的PARP单药治疗试验。在观察到324例死亡病例后，使用有意治疗人群进行最后的OS分析。他拉唑巴立中位随访44.9个月，化疗36.8个月后，他拉唑巴立组死亡216例，化疗组死亡108例。无论BRCA状况如何，他唑帕立的治疗效果也是相似的。
利顿说:“总体生存率一直是一个重要的终点，但对转移性乳腺癌患者来说也是一个挑战，因为有很多治疗选择。”“许多患者还接受了随后的治疗，包括PARP抑制剂和基于铂的治疗，这可能会影响这些结果。”
BRCA1/2基因的突变占所有乳腺癌的5% - 10%，会导致正常的DNA损伤修复出现缺陷。PARP抑制剂阻断了另外一条DNA修复通路，在BRCA突变的患者中，PARP抑制剂的抗肿瘤作用可以增强。Talazoparib不仅通过抑制PARP酶，而且通过诱捕DNA上的酶来进一步阻止DNA修复。
国际III期临床试验恩布拉卡纳入了431名BRCA1/2基因局部晚期或转移和遗传性突变的患者。her2阳性患者被排除在外，因为已经有针对这些癌症的靶向疗法。患者可以接受最多三次的化疗，包括以铂为基础的治疗。
参与者随机2:1接受他唑帕立(287)或医师选择治疗(PCT)的单药治疗(144)，卡培他滨、eribulin、吉西他滨或长春瑞滨。54%的参与者患有HR+疾病，46%患有三阴性乳腺癌;BRCA1和BRCA2突变分别为45%和55%。
与化疗组60%的患者相比，talazoparib组几乎有一半的患者随后接受了PARP抑制剂或铂治疗。当专门研究PARP抑制剂时，化疗组中大约有三分之一的患者随后接受了PARP抑制剂，在该试验过程中，患者通过试验或商业使用的PARP抑制剂越来越多，相比之下，只有4.5%的患者接受了talazoparib。
他唑帕瑞组约46%的患者接受了随后的铂治疗，而化疗组约42%的患者接受了铂治疗。
对OS结果的解释可能会被随后的治疗所混淆，因此对随后的PARP抑制剂和/或铂治疗进行了两次敏感性分析。
分析表明，OS分析低估了他拉唑帕立的治疗效益。
患者报告的生活质量指标显示整体健康恶化的时间延长，他唑帕瑞组为26.3个月，而化疗组为6.7个月。
“Talazoparib仍然是晚期乳腺癌和种系BRCA突变患者的一种选择，因为它可以改善无进展生存，”Litton说，“其他优势包括它是每日一次口服的选择，以及对转移性乳腺癌患者生活质量的改善。”
3-4级血液学不良事件(AEs)发生在56.6%接受他唑帕瑞的患者和38.9%接受化疗的患者。在他拉唑帕瑞组报道的大多数3-4级AEs是血液病，大多数通过支持性护理和剂量调整成功管理。在接受他唑帕瑞的患者中，最常见的血液性AE是贫血，54.9%接受他唑帕瑞的患者报告了贫血，而接受化疗的患者中这一比例为19.0%。
目前正在进行相关研究和分析使用EMBRACA人口探索肿瘤BRCA接合性和基因组loss-of-heterozygosity对疗效的影响结果也被丽达AACR年度会议上提出了米娜,医学博士,副主任在横幅MD安德森癌症中心乳腺癌项目。
该研究由Medivation资助，该公司于2016年9月被辉瑞收购。利顿的研究经费来自诺华188bet体育网址、辉瑞、基因泰克、葛兰素史克、EMD-Serono、阿斯利康和Zenith Epigenetics，她还担任过阿斯利康、辉瑞和阿亚拉制药公司的顾问委员会成员，都是无偿的。