研究发现，黑素瘤脑转移具有免疫抑制作用，且代谢耐受治疗
188bet体育网址研究表明，阻止致命肿瘤能量供应的药物可能对它们很脆弱
MD安德森2019年2月20日发布新闻
已经扩散到大脑的黑素瘤已经具备了阻碍免疫疗法和靶向疗法的能力，这些疗法成功地抑制了肿瘤在其他部位的生长。188bet体育网址德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员报道癌症的发现这些肿瘤对特定代谢途径的严重依赖为这些致命肿瘤提供了一种潜在的新治疗方法。
该研究小组对脑转移进行了深入分析，并将这些肿瘤与其他扩散到身体不同部位的肿瘤进行了比较，这是先进RNA测序技术的首次应用，发现了导致脑部肿瘤难以治疗的各种因素。
“脑转移越来越被认为是我们治疗癌症的最大挑战之一，”资深作者说迈克尔•戴维斯麻省理工学院(mit)副教授黑色素瘤肿瘤内科。“在常见实体瘤中，患有晚期黑色素瘤的患者发生脑转移的风险最高，而且他们是导致这种疾病死亡的主要原因。”
在转移性黑素瘤患者中，有60%被诊断为脑部肿瘤。在所有癌症中，估计每年有10万到17万新诊断的脑转移病例。
戴维斯说:“188bet体育网址这项研究为这些肿瘤恶化的原因提供了新的见解，而且重要的是，它发现了一些可能具有靶向性的东西——氧化磷酸化代谢——目前正在进行临床试验的药物。”
越过血脑屏障
尽管免疫检查点阻断药物和靶向疗法延长了患有转移性疾病的黑色素瘤患者的生存期，但它们对脑部肿瘤的治疗效果不太好。长期以来，血脑屏障一直是治疗失败的主要疑点。血脑屏障是血管的紧密结构，通过大脑保护大脑免受血液中的有毒元素的伤害。
“有很多证据表明，仅血脑屏障并不能解释我们在脑转移患者身上看到的糟糕结果，”Davies说。“越来越多的证据表明，在多种类型的肿瘤中，脑转移的其他差异可能导致了它们的攻击行为。”
先前的免疫检查点和靶向治疗组合的临床试验显示了一些成功的缩小脑转移，ipilimumab和nivolumab的免疫治疗组合对一些患者表现出持久的反应。然而，免疫疗法仍然不能缩小许多脑转移瘤，而靶向疗法也不能对这些肿瘤产生长期反应。
为了找出脑转移瘤难以治疗的原因，研究小组对74名患者的88个脑转移瘤进行了晚期测序，同时对29名患者的42个转移到其他器官的肿瘤进行了测序。
脑瘤中的免疫细胞与较长的存活时间有关
对74例脑转移瘤高表达基因的分析将其分为两个簇，簇2中的肿瘤具有显著丰富的免疫信号基因网络和更强的免疫细胞侵袭性。这些患者的生存时间明显更长。
免疫性浸润较严重的患者过去更有可能接受过放疗。这种关联为结合免疫检查点封锁和放射治疗提供了支持，这一概念目前正在临床试验中探索。戴维斯说:“这是第一次从病人身上获得的数据，证明了辐射可以增加脑瘤的免疫细胞浸润。”
脑转移瘤的免疫细胞穿透率低于其他肿瘤
将病人的脑转移瘤与其他转移瘤进行比较后发现，脑外肿瘤的免疫细胞浸润比脑内肿瘤大。因此，对脑外转移的活组织检查可能会夸大患者脑转移的免疫细胞的程度。
Davies说:“这可能解释了为什么抗pd -1抗体对颅内外肿瘤的作用比对脑转移更有效。”抗pd -1检查点抑制剂一般对转移性黑素瘤有很高的反应率，但作为单一治疗对脑部肿瘤的影响较低。
OXPHOS新陈代谢问题
细胞通常严重依赖两种新陈代谢来存活。线粒体通过氧化磷酸化(OXPHOS)过程利用氧气将葡萄糖、脂肪酸和蛋白质转化为能量。癌症中一种更常见的代谢形式是糖酵解产生能量，即在无氧情况下将葡萄糖转化为能量。
研究小组的分析表明，参与氧化磷酸化的基因在脑转移中上调，使得这些肿瘤依赖于这种新陈代谢形式。他们的团队和其他人188bet体育网址之前的研究也表明OXPHOS促进了对免疫疗法和靶向疗法的耐药性。
研究人员188bet体育网址发现，在黑素瘤小鼠模型中形成的脑转移也会产生高水平的OXPHOS活性。
IACS-10759，一种阻止OXPHOS的药物，由MD安德森公司开发应用癌症科学研究所，正在进行治疗血癌和实体瘤的第一阶段临床试验。IACS专注于开发有影响力的小分子疗法，是MD Anderson的治疗学发现部门的一部分，该部门由临床医生、研究人员和药物发现科学家组成，在MD Anderson临床医生专业知识的指导下，致力于开发基于患者需求的创新治疗方案。188bet体育网址
研究人员188bet体育网址发现，IACS-10759治疗可以阻止在小鼠模型中形成转移性黑素瘤的脑转移，但它对原发肿瘤的生长或肺转移的发展影响小得多。在其他模型中，药物治疗提高了已有脑转移的小鼠的存活率。
戴维斯说:“OXPHOS抑制可能是治疗这些患者的一种全新的治疗策略。”MD Anderson的188bet体育网址研究人员正致力于开发临床试验。
该小组继续致力于理解为什么脑转移更倾向于使用OXPHOS，以及确定OXPHOS抑制是否能提高这种致命疾病并发症的靶向和免疫治疗的有效性。
与戴维斯共同作者是癌症生物学和黑素瘤医学肿瘤学的第一作者Grant Fischer，他是德克萨斯大学安德森生物医学学院的研究生;黑色素瘤医学肿瘤学的Jennifer McQuade医学博士、Barbara Knighton、Wanleng Deng医学博士、Hussein Tawbi医学博士、Isabella Glitza医学博士、Y.N. Vashisht Gopal医学博士和Patrick Hwu医学博士;Fernando Carapeto博士，Courtney Hudgens, Jason Huse博士，Alexander Lazar博士，Michael Tetzlaff博士，翻译分子病理学;李元哲博士，P. Andrew Futreal博士，和张建军博士，医学博士，基因组医学;Lauren Haydu博士，Jeffrey Gershenwald医学博士，和Jennifer Wargo医学博士，外科肿瘤学;生物统计学的Aron Joon;胸/头颈肿瘤医学博士Alexandre Reuben;神经外科的雪莉斯·弗格森医学博士;以及应用癌症科学研究所的约瑟夫·马萨勒克博士。还有休斯顿贝勒医学院的Ali Jalali医学博士、Chandrashekar Ambati、Arun Sreekumar博士和Nagireddy Putluri博士; David Kircher and Sheri Holmen, Ph.D., of the University of Utah Health Sciences Center, Salt Lake City; Mariana de Macedo, Ph.D., of A.C. Camargo Cancer Center, Sao Paulo, Brazil; Chendong Yang, M.D., Ph.D., and Ralph DeBerardinis, M.D., Ph.D., of The University of Texas Southwestern Medical Center; and Anuj Srivastava, Ph.D., of The Jackson Lab for Genomic Medicine, Farmington, CT.
这项研究是188bet体育网址由MD安德森公司资助的黑色素瘤月亮商店t™，机构的一部分载人登月计划合作加速将科学发现发展为临床进步，从而挽救患者的生命;Caroline Ross奖学金、Schissler基金会奖学金、NIH国家转化科学推进中心(TL1TR000369, UL1TR000371);国家卫生研究院国家癌症研究所(R01CA121118-06A、2T32CA009666-21、P50 CA093459、CA009666、R35 CA220449、R01CA121118、P30 CA125123、R01CA220297、R01CA216426、U01 CA167234、UO1 CA179674-01A1、R25 NS070694)赠款;德克萨斯州癌症预防和研究所;188bet体育网址霍华德·休斯医学研究所;米丽娅姆博士和谢尔登·g·阿德尔森医学研究基金会、AIM at黑色素瘤基金会以及黑色188bet体育网址素瘤研究联盟。