研究发现巨噬细胞途径培育PTEN缺失胶质母细胞瘤
MD安德森发现提供了新成药的目标，以对抗致死脑瘤测试
MD安德森新闻发布2019年6月10日
一种常见的遗传缺陷如虎添翼胶质母细胞瘤为了向错误类型的免疫细胞广播分子信息，吸引巨噬细胞来保护和滋养脑瘤，而不是攻击它，研究人员发现188bet体育网址德克萨斯大学MD安德森癌症中心在报告癌细胞。
该团队在胶质母细胞瘤小鼠模型缺乏功能性肿瘤抑制基因PTEN点，新的潜在靶点治疗的最常见和致命脑肿瘤的工作，说资深作者罗纳德DePinho，医学博士教授癌症生物学和以往的总统MD安德森。
大约有三分之一的胶质母细胞瘤是PTEN缺失。胶质母细胞瘤中位生存期为12〜15个月，只有5％的患者五年生存。
“我们发现，在这产生癌细胞，并且进入肿瘤微环境和用于肿瘤提供生长因子支持的巨噬细胞之间的相互支持的关系PTEN缺陷型成胶质细胞瘤激活的共生电路”，DePinho说。
作为免疫反应的一部分，巨噬细胞吞噬和消化微生物、细胞碎片和肿瘤细胞，并分泌细胞因子影响其他细胞。他们是双相。在M1中，它们积极地协助免疫反应并抑制肿瘤生长。在M2中，它们处于修复模式，帮助免疫后恢复，这也会促进癌症的生长和进展。
高达一半的活细胞中的胶质母细胞瘤中发现的巨噬细胞。他们正在形成的肿瘤微环境的主要组成部分，研究人员指出。188bet体育网址
第一作者培文晨，博士，肿瘤生物学博士后研究员，DePinho和同事们着手寻找与肿瘤微环境的免疫变化相关的胶质母细胞瘤常见的基因突变。
他们不仅定义使巨噬细胞进入胶质母细胞瘤的途径，同时也精确定位由巨噬细胞，反过来保护癌细胞免受程序性细胞死亡和燃料的新血管的生长分泌的生长因子。
“我们首先发现只有pten缺乏，而不是其他常见的基因改变，与胶质母细胞瘤的巨噬细胞浸润有关，”陈说。
在一系列的实验中，在PTEN敲除细胞系以及后来在胶质母细胞瘤小鼠模型中，他们显示:
- 当PTEN下降时，一个名为YAP1的基因被激活，这是一个增加LOX表达的转录因子，LOX是巨噬细胞的一个新的强大吸引子;
- LOX连接到巨噬细胞上的β1整合素PYK2途径，刺激它们的迁移入肿瘤微环境;
- 巨噬细胞分泌的生长因子SPP1，该研究小组发现的增加癌细胞存活和血管形成保护肿瘤直接有助于神经胶质瘤细胞。
抑制LOX收缩肿瘤，阻断巨噬细胞浸润
该团队开发胶质母细胞瘤人类异种移植小鼠模型有LOX，YAP1，和巨噬细胞标记的高表达。消耗LOX在使用任一的shRNA，所述小分子抑制剂LOX BAPN或抗LOX抗体受损的肿瘤生长和减少显著巨噬细胞浸润这些模型。
抑制LOX四PTEN缺失胶质母细胞瘤小鼠模型中的所有车型延长生存期。
阻断LOX对脑胶质瘤细胞增殖没有影响，但确实增加癌细胞程序性细胞死亡，降低肿瘤支撑血管的形成。
作为对他们的发现对人类可能造成的影响第一检查，球队表现的癌症基因组图谱在489个人脑胶质瘤标本建立的巨噬细胞的签名无监督聚类。
通过对高巨噬细胞(201)组、中巨噬细胞(153)组和低巨噬细胞(135)组进行聚类，并将肿瘤相关巨噬细胞与恶性胶质瘤小鼠模型和患者的血液来源单核细胞进行对比分析，他们确定了患者中与巨噬细胞浸润相关的8个基因。在这8个基因中，SPP1是表达增加最多的基因。
与低巨噬细胞组相比，高巨噬细胞组PTEN突变或缺失更频繁，YAP1和LOX表达更高，生存更差。
LOX、SPP1是pten缺陷胶质母细胞瘤的新靶点
徳平厚说，这一途径中最具靶向性的成分是LOX和SPP1，目前正在开发针对这两个基因的药物。
“小鼠的结果是令人信服的，并足以在人脑胶质瘤的相关研究提供了更多的信心，激励复发性胶质母细胞瘤患者的临床这种方法的测试，” DePinho说。
只有争取那些有PTEN缺失的肿瘤这将是重要的，他说，因为他们的研究表明LOX抑制不与野生型PTEN肿瘤的工作。188bet体育网址
合作者与陈和DePinho Di赵,博士,鑫梁,医学博士,李Jiexi安德鲁Chang医学博士,Zhengdao局域网,医学博士,博士,丹尼斯春天,博士和艾伦•王博士,癌症生物学;李俊，基因医学博士;还有Verlene Henry和Ganesh Rao，神经外科的医学博士。Jiexi李是一个研究生MD安德森/生物医学科学的UTHealth研究生院。
徳平厚是Harry Graves Burkhart III杰出大学癌症生物学教授。
这项研究是188bet体育网址由癌症研究所Irvington的博士后奖学金，卡罗琳·罗斯被资助的奖学金，哈罗德C.和Mary L.日常捐赠奖学金，在伯克哈特III杰出的大学主席在癌症研究基金会，克莱顿＆Modesta的威廉姆斯癌症研究基金的支持，艾默生集体奖，并授予来自美国国立卫生研究院国家癌症研究所（P01 CA117969 14，R01 CA084628，R01 CA231349，K99 CA226360，R01 NS094615），包括MD安德森的NCI癌症中心资助(P30CA16672)。