研究定义了小细胞肺癌亚型和每种类型的不同治疗弱点
先前未知的第四种类型，其特征是免疫细胞群扩增
MD Anderson新闻发布于2021年1月21日
188bet体育网址的研究人员德克萨斯大学安德森癌症中心有没有发展出第一个分类小细胞的全面框架肺癌（SCLC）基于基因表达分为四个独特的亚型，并鉴定了每种类型的潜在治疗靶标研究今天发表了癌症细胞．
众所周知，SCLC可用于快速，积极的生长和对治疗的抵抗力，导致结果不佳。最近的进步免疫疗法和靶向治疗改善了非小细胞肺癌（NSCLC）的存活，SCLC的进展受到限制。
“几十年来，小细胞肺癌一直被当作一种疾病来治疗，因为在显微镜下，所有的肿瘤看起来都很相似，尽管它们的表现非常不同，”他说Lauren Averett Byers，M.D.，副教授胸腔/头颈医疗肿瘤学也是这项研究的资深作者。“我们的研究提供了一个革命性的新系统来定义四种主要类型的小细胞肺癌，并且首次为第二大常见类型的肺癌提供了个性化治疗的途径。”
SCLC的四种主要亚型
尽管以前的研究基于转录因子确定了SC188bet体育网址LC的三种可能的亚型，但是指示特定基因是否被转变为“ON”或“OFF”，大量SCLC肿瘤并不适合三个组中的一种。除了试图向剩下的肿瘤申请假设，伯爵团队采取了无偏生物信息学方法 - 让来自一大集SCLC肿瘤样本的数据本身说话。这导致了1,300个基因“签名”，其证实了三个先前观察到的群体（A，N和P）以及以前未被识别的第四组（I），具有独特的免疫景观。
前三组由激活定义ASCL1（SCLC-A），NEUROD1（sclc-n），和POU2F3（SCLC-P）基因。第四类SCLC-I的特征在于发炎基因签名，具有高表达的多种免疫基因，包括表明CD8阳性细胞毒性T细胞存在的显着更大的基因。
“我们的论文表明，发炎的群体具有不同的生物学和环境，往往对免疫疗法更加敏感，”Byers说。“识别发炎的群体是非常重要的，因为到目前为止还没有任何验证的生物标志物用于小细胞肺癌，这些生物标志物预测哪些患者从免疫疗法中获得最多的益处。”
根据最近的临床试验，免疫治疗已经成为SCLC治疗标准的一部分。然而，所有用于SCLC的临床试验，包括那些使用免疫检查点抑制剂的试验，都取得了有限的成功。这项研究可以帮助解释为什么，因为结果表明不同类别的药物可能对特定亚型更有效。例如，在本研究的样本中，SCLC-I对免疫检查点封锁最敏感，SCLC-A对BCL2抑制剂最敏感，SCLC-N对极光激酶抑制剂最敏感，SCLC-P对PARP抑制剂最敏感。
“免疫疗法加上化疗目前是所有先进的小细胞肺癌患者治疗的骨干，但并非所有患者都经历了同样的好处，”说Carl Gay，M.D.，Ph.D.她是胸/头颈部肿瘤医学助理教授，也是这项研究的主要作者。“我们的研究结果提供了一个机会，可以考虑针对炎症组的免疫治疗方法，它有一个非常不同的微环境，与可能激活其他三组的免疫反应的组合方法分开。”
研究方法和分析
该研究团188bet体育网址队首先通过对先前发表的81名手术切除肿瘤的SCLC患者的数据应用非负矩阵因子分解来确定这四组。在这个数据集中，大多数患者都有早期疾病，这不是典型的。因为SCLC非常具有侵袭性，它通常在晚期被诊断。为了验证晚期疾病的四种亚型，Byers的团队还分析了276例SCLC患者的III期IMpower133临床试验的数据，该临床试验建立了目前晚期SCLC的护理标准，并代表了迄今为止最大的可用SCLC数据集。
拜尔斯说:“通过更大的数据集来观察一个更典型的患者的样子，四个主要的组再次非常清晰地显示出来，包括我们发现的新型炎症组。”“我们还表明，你不必使用全部1300个基因面板。我们已经开发了免疫组化测试，我们正在努力适应临床，更快速、更容易地对SCLC肿瘤进行分类。”
SCLC的一个已知的挑战是，即使在最初的反应之后，它经常对治疗产生耐药性。为了确定“亚型切换”是否导致耐药性，作者使用单细胞RNA测序来评估一系列患者来源的SCLC模型中的肿瘤进化。该研究表明，在接受化疗后，SCLC-A倾向于转向SCLC-I，这可能导致了治疗耐药性。
SCLC的个性化治疗之路
在未来的临床试验中使用SCLC亚型框架来验证研究结果是必要的，特别是关于每一组的治疗弱点。
“现在，我们可以考虑到他们各自具有不同的生物学和最佳药物目标，为每组的每个群体制定更有效的策略。”“作为一个领域，小细胞肺癌大约15年后的非小细胞肺癌的生物标志物文艺复兴和个性化疗法。这代表了理解哪些药物最适合哪些患者的巨大步骤，并为我们提供了一条用于小细胞肺癌的个性化方法的道路。“
一份完整的合作研究人员名单和他们的披露包括在188bet体育网址纸．本研究由美188bet体育网址国国立卫生研究院/美国国立癌症研究所(CCSG P30-CA016672, T32 CA009666, R50-CA243698, R01-CA207295, U01-CA213273)、美国德克萨斯大学西南和MD安德森癌症中心肺孢子(5 P50 CA070907)、美国国防部(LC170171)、德州癌症预防与研究所(RP170067)188bet体育网址、德州大学MD安德森肺癌登月计划、Abell-Hangar基金会、Andrew Sabin家庭奖学金、ASCO青年研究员奖、希望基金会、Khalifa Bin Zayed Al Nahyan基金会和Rexanna 's Foundation for Fighting Lung Cancer。