免疫反应动力学的强抓将加强检查站封锁

MD安德森新闻发布于2015年4月2日

了解和利用的复杂性将扩大治愈可能性，科学复习笔记

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MD安德森癌症中心2015年4月2日

传播癌症免疫疗法超出目前患者享受强大，长期反应对治疗的成功需要到肿瘤，在4月3日科学审查现场注意到两国领导人的免疫反应的更深入的了解。

“Identifying in advance who will benefit from treatment and developing combination therapies to improve and expand on current results will require us to decipher the dynamics of human immune response to tumors and their surrounding microenvironment,” said co-author Padmanee Sharma, M.D., Ph.D., professor of Genitourinary Medical Oncology and Immunology at The University of Texas MD Anderson Cancer Center.

免疫检查点阻断是指通过阻断T细胞上的分子来阻断攻击细胞，从而释放对癌症的免疫反应，在相当一部分癌症患者身上产生持久的效果和长期的生存。例如，使用第一种检查点抑制剂ipilimumab (Yervoy®)治疗的晚期黑色素瘤患者中，有22%的患者可以存活4年或更长时间。目前还没有办法确定哪些人最有可能受益。

易普利姆玛和药物阻挠免疫系统都掀起了事件的复杂级联在不同的制动，表示第二组的共同作者吉姆·艾利森博士，MD安德森免疫学的椅子，谁率先检查站封锁作为癌症治疗。

“我们知道，不断进化的免疫反应的本质使得单一的生物标志物很难预测病人对这些药物的反应，”艾莉森说。我们的目标应该是开发生物标志物小组来帮助培养联合疗法，然后检查肿瘤组织中生物标志物的变化以增加治疗效果。

佳佳是执行董事及免疫治疗平台，MD安德森的登月计划夏尔马科学主任。该计划旨在加速科学发现转化为临床应用进展是显著减少癌症死亡。该平台在过去两年多来进行了50个多MD安德森临床试验的肿瘤组织的免疫监测分析。

壁垒T细胞活化和攻击

靶向癌症治疗，旨在打击特定突变癌细胞上，配有现成的预测生物标志物。患者的肿瘤有突变接受针对性的治疗。相比之下，免疫检查点封锁不直接针对肿瘤。它把人体免疫系统，从而释放它找到并杀死细胞轴承公认的肿瘤抗原。

免疫应答，作者指出，T细胞的特别规定，由相对的通路的两侧，以刺激免疫应答和抑制它。易普利姆玛块T细胞上的分子称为CTLA-4，它是由相同的结合分子，或配体，其刺激T细胞应答上转动。CTLA-4的任务是阻止失控的免疫反应。

综述指出，一旦T细胞发起攻击，它就会面临肿瘤细胞、支持组织、调节性T细胞和其他抑制性细胞以及肿瘤微环境中的化学信号剂等多种屏障和防御。

PD-1封锁检查站

一种这样的屏障是用于第二类型的检查点封锁的对象。T细胞有另一个检查点，被称为PD-1。PD-1是由两个配体，其中的一个，PD-L1导通时，在肿瘤微环境对肿瘤细胞和其它细胞中发现，包括血管和支持组织。PD-L1提供了这些细胞与直接断开关激活的T细胞。

两种抗体以阻止PD-1，nivolumab（Opdivo®）和pembrolizumab（Keytruda®）已被批准用于晚期黑色素瘤和nivolumab最近被批准用于晚期非小细胞肺癌。这两种药物也反对各种癌症的临床试验。

早期研究表明，PD-L1在患者肿瘤中的表达可能是一种精确的预测生物标志物，可用于治疗阻断PD-1或PD-L1的药物。该综述指出，对黑色素瘤进行的初步临床试验显示，接受nivolumab治疗的患者，其肿瘤中表达PD-L1的总体治愈率为37%，而缺乏这种药物的患者，其治愈率为零。

其他I期和II期临床试验显示，PD-L1表达的患者的反应率较高，从43%到46%不等，但在PD-L1不表达的患者中，反应率也较高，从11%到17%不等。如果PD-L1的表达决定了治疗方案，这种复杂的扭转将排除那些可能受益的患者。

“On the basis of data reported so far, it seems fair to conclude that PD-L1 expression in tumor tissues shouldn’t be used as a predictive biomarker for selection or exclusion of patients for treatment with anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibodies,” Sharma and Allison note.

在微环境监测多个组件

在T细胞上发现了更多的免疫检查点和刺激分子，为治疗提供了新的潜在靶点。检查点封锁与手术、放疗、化疗、激素治疗和靶向制剂的潜在组合是大量的。

Sharma和Allison指出，要有效地解决这一问题，需要在治疗前、治疗期间和治疗后监测肿瘤和相关组织中的多种免疫生物标志物。

作者指出一个有用的区分可能肿瘤微是“热”或通过用免疫标记物，包括PD-L1的存在丰富的免疫应答发炎之间进行;和那些“冷”与较少或几乎免疫反应的任何迹象。

“热”环境会使自身更容易受到PD-1或PD-L1的阻滞，而CTLA-4和联合疗法在“冷”环境中效果更好，部分原因是通过加热。

另一个重要的研究途径是对肿瘤突变的基188bet体育网址因分析，这些突变累积起来可能使肿瘤更容易受到检查点封锁。188bet体育网址研究人员分析了用ipilimumab治疗的黑色素瘤肿瘤，发现突变量(突变负荷)越高的肿瘤，对药物的临床反应越好，这可能是通过在肿瘤上制造新的抗原，让T细胞识别和攻击。

特异性，适应性和内存增加治愈可能性

免疫系统的能力，对肿瘤细胞的推出特异性T细胞的攻击，然后适应该攻击癌细胞的变化，并记住所有的靶抗原提供一个机会，随时监视具有治疗潜力的多个组件，在复习笔记。

“（这些属性），使其必须扩大我们的努力，找到合理的组合来释放抗肿瘤免疫反应，将癌症患者受益。处理得当，它很可能是多种类型的癌症治疗将很快成为现实，”审查的结论。

188bet体育网址研究是由经得起肿瘤免疫治疗梦之队批，前列腺癌基金会挑战格兰特免疫学资助，健康（CA1633793-01）全国学院的美国国家癌症研究所和癌症预防和研究所德州（CPRIT）。

Sharma和佳佳是颠簸疗法的创始人和顾问。夏尔马是一名顾问，施贵宝，安进公司和葛兰素史克。佳佳是由加州大学伯克利分校，大学拥有并授权给施贵宝公司免疫知识产权的发明者，并已收取的使用费。这些关系是根据MD安德森的冲突的利益的政策管理。