智能炸弹病毒有望作为脑肿瘤免疫治疗
在临床试验中，20%的复发性胶质母细胞瘤患者存活3年以上
MD Anderson新闻发布2018年2月12日
普通感冒病毒工程攻击最常见的和致命的脑瘤允许20%的患者复发胶质母细胞瘤住三年或更长时间,德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员报告第一阶段临床试验在临床肿瘤学杂志上。188bet体育网址
改变后的腺病毒被称为Delta-24-RGD或DNX-2401，一次直接注射到25名患者的肿瘤中，这些患者的胶质母细胞瘤在手术和其他治疗后复发，这组患者的中位生存期通常为6个月。
“在这5名长期存活的患者中，3人有持久的完全反应，这对于胶质母细胞瘤的一期临床试验来说是令人印象深刻的，”该研究的第一作者、神经外科教授弗雷德里克·朗博士说。“许多第一阶段的试验可能会有一个病人表现很好，所以我们的结果是不寻常的，但我们在评估这种非常困难的疾病的结果时总是很谨慎。”
毒副作用极小，有两名患者出现与治疗相关的低级别副作用。剂量增加到最高浓度的病毒可以制造，没有剂量限制的副作用。18名患者(72%)肿瘤有所减轻。中位总生存期为9.5个月。
在试验的另一部分中，研究人员对接受治疗的患者进行了成像，并对另外12名接受了靶向病毒治疗的患者进行了手术切除肿瘤的分析，结果证实了最初的肿瘤杀伤机制和由此产生的免疫反应。研究人员认为，免疫反应是造成长期反应的原因。188bet体育网址
病毒攻击引发免疫反应
“我们设计DNX-2401专门感染癌细胞，在细胞内复制并杀死癌细胞，然后以一种破坏性的波从一个细胞扩散到另一个细胞，”神经肿瘤学教授、资深作者、药物共同发明人Juan Fueyo医学博士说。“临床试验表明，正如我们的临床前研究预测的那样，这确实发生了。它还表明，在一些患者中，病毒感染之后会出现针对胶质母细胞瘤的免疫反应，从而导致强烈188bet体育网址的反应。”
在这三个完整的反应中，成像显示了治疗一个月后炎症和免疫活动的证据，随后肿瘤的大小稳步下降，直到至少95%的肿瘤消失。
共同发明人、神经肿瘤学副教授Candelaria Gomez-Manzano博士说:“在这些长期完全应答者的案例中，病毒通过杀死细胞，为免疫系统创造多个抗原靶点，从而破坏了肿瘤对免疫反应的防护。”“然后这些肿瘤被完全摧毁。”
胶质母细胞瘤通常不引起免疫系统的注意，几乎没有T细胞、攻击入侵者的白细胞和异常细胞穿透肿瘤。
研究表明，免疫系统在一个月内清除了病毒，但完全应答者的肿瘤减少持续了一年或更长时间。对第二部分手术切除肿瘤的分析显示，肿瘤细胞普遍死亡，T细胞浸润。
研究人员指出，由于没有可检测到的肿瘤，最初的副作用很小，而且没有其他伴随较强副作用的方法(如放疗和化疗)的持续治疗，患者的生活质量很好。188bet体育网址
然而，大约三、四年后，这三个病人都复发了，最终证明是致命的。在两个病例中，复发的肿瘤是胶质肉瘤，与最初的胶质母细胞瘤有本质的不同。三例患者治疗后均存活至少4.8年，其中2例无进展生存期42.5个月，另2例无进展生存期36.4个月。
Fueyo说:“我们在实验室里还有工作要做，以了解我们如何可能永久地战胜这些肿瘤，并将治疗的影响扩大到80%没有强烈反应的患者。”该小组正在进行研究，以增加新的因素，病毒将刺激188bet体育网址免疫反应。
DNAtrix是一家总部位于休斯顿的公司，由Fueyo、Gomez-Candelaria等人组成。该公司正在开展临床试验，将这种智能炸弹病毒与其他治疗方法结合起来，以增强反应。DNAtrix将进一步开发这种药物，以获得监管部门的批准。Fueyo、Gomez-Candelaria和MD Anderson拥有DNAtrix的股权，并拥有DNAtrix授权的知识产权。朗也是DNX-2401的专利权人。
这些关系是根据MD安德森的利益冲突政策来管理的。DNAtrix的计划可能是看这里。MD Anderson的188bet体育网址研究人员没有领导其他由DNAtrix赞助的临床试验。
一项DNAtrix开放临床试验将DNX-2401与免疫检查点抑制剂pembrolizumab(商业上称为Keytruda)结合，以观察这种配对是否能保护和增强免疫应答。
Fueyo、Gomez-Candelaria和Lang最初开发了一种称为Delta-24 RGD的溶瘤病毒，用于选择性穿透胶质母细胞瘤。
这种病毒后来被DNATrix重新命名为DNX-2401，它利用了正常情况下预防病毒感染的视网膜母细胞瘤蛋白在脑瘤中缺失或有缺陷这一事实，使得病毒更容易侵入胶质母细胞瘤，而不是正常细胞。为了进一步保护正常细胞，他们破坏了一种叫做E1A的蛋白质，这种蛋白质是腺病毒用来克服视网膜母细胞瘤防御的。
与Lang、Fueyo和Gomez-Manzano合著的有神经肿瘤学的Charles Conrad, m.d.， W.K. Alfred Yung, m.d.;Raymond Sawaya，医学博士，Jeffrey Weinberg，医学博士，Sujit Prabhu，医学博士，Ganesh Rao，医学博士，Joy Gumin，或神经外科;医学博士格雷戈里·富勒和病理学博士肯尼斯·奥尔德佩;免疫学博士路易斯·文思;医学博士伊格纳西奥·威斯图巴、帕梅拉·维拉洛沃斯和翻译分子病理学博士杰米·罗德里格斯-卡纳莱斯;克莱门斯·德文，荷兰鹿特丹伊拉斯谟大学医学中心医学博士;西班牙潘普洛纳纳瓦拉临床大学的医学博士索尼娅·特加达、医学博士里卡多·瓦莱、医学博士里卡多·瓦莱和医学博士玛尔塔·阿隆索;布雷特·埃瓦尔德博士，乔安娜·彼得金博士，弗兰克·图法罗博士，来自休斯顿DNAtrix。
DNATrix赞助了这项临床试验。188bet体育网址研究是由一个专门的项目研究卓越(孢子)由美国国家癌症研究所(P50 CA127001),马库斯的基础上,提出大脑癌症研究基金会,伊莱亚斯家族基金,玛尼博士上涨基础,权力基础,摩根大通哈里斯脑肿瘤研究基金会,和MD安德森的胶质母细胞瘤登月™,该机构的载人登月计划的一部分™加速改善癌症预防,基于科学发现的检测和治疗。