小分子可以解除癌症斗争的敌人p53
MD Anderson新闻发布，2010年12月07日
第一个临床试验将RG7112作为一种使白血病中的MDM2失效的方法
MD Anderson新闻发布12/07/10
一项开创性的临床试验正在测试一种关闭MDM2的小分子在白血病中的有效性，MDM2是一种蛋白质，可以使众所周知的肿瘤抑制因子p53失效。
Michael Andreeff, M.D., Ph.D., professor of Medicine and chief of Molecular Hematology and Therapy in the Department of Leukemia at The University of Texas MD Anderson Cancer Center, presented preliminary results of this ongoing Phase I study at the 52nd Annual Meeting of the American Society of Hematology. The clinical trial is under way at MD Anderson and five other sites in the United States and United Kingdom.
安德烈夫说，这种一流的药物已经在一些患者中显示出临床活性，而且耐受性良好。
Andreeff一直在研究MDM2和188bet体育网址P53之间的互动五年。他说，他认为这项研究可能导致有效的新方法来打击某些类型的癌症，副作用较少。
他说:“化疗或放疗可以激活P53，但这两种疗法都有引发继发肿瘤的风险。”“如果我们能用一种非基因毒性且不会对患者的DNA造成损害的方法激活这种肿瘤抑制因子，我们或许能够帮助避免其他治疗方法导致的继发性肿瘤。”
过多的MDM2会降解p53
正常情况下，p53会阻止有缺陷的细胞分裂，迫使它们自杀或丧失繁殖能力。然而，在许多类型的癌症中，肿瘤抑制因子是无效的，通常是因为基因突变或信号传导缺陷。
虽然TP53基因的突变在血液的癌症中罕见，但是P53蛋白可能被其他因素降解，包括高水平的MDM2，其结合P53并核对其降解。
以前的研究表明，通188bet体育网址过破坏MDM2至P53的结合的P53活化可能是癌症治疗的新策略。在临床前研究中，发现称为戒律的小分子MDM2拮抗剂在实体瘤，白血病和淋巴瘤中有效。
该研究中使用的药物RG7112是罗氏公司开发的一种新型小分子药物，属于Nutlin家族。
临床效果
复发或难治性急性或慢性白血病的患者每天给予RG7112 10天，然后休息18天。迄今为止，47名患者（包括27名患有急性髓性白血病（AML））。
有临床活动的证据，一名AML患者已经九个月无白血病。慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)中可见淋巴结和脾脏大小以及循环白血病细胞的缩小。
“RG7112的耐受性很好，我们看到了一些效果，”Andreeff说。“到目前为止，它的表现完全符合我们的预期。这为我们提供了证据，证明它可以用于患者，耐受性良好，并可以逐步增加剂量，显示出更高的反应率。”
下一个步骤
本研究的登记正在进行中，并将更新。计划在白血病中进行RG7112的单药和联合研究。
Co-authors with Andreeff are Kensuke Kojima, M.D., Ph. D., Molecular Hematology & Therapy, MD Anderson Department of Leukemia and Susan O'Brien, M.D., Gautam Borthakur, M.D., and Marina Konopleva, M.D., Ph.D., all of the Department of Leukemia; Felipe Samaniego, M.D. MD Anderson Department of Lymphoma/Myeloma; Swaminathan Padmanabhan, M.D., The University of Texas Health Science Center at San Antonio; Roger Strair, M.D., Cancer Institute of New Jersey, New Brunswick; Mark Kirschbaum, M.D., City of Hope National Medical Center, Duarte, Calif.; Peter Maslak, M.D., Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York; Peter Hillmen, MBChB, Ph.D., St. James's University Hospital, Leeds, United Kingdom; and Lyubomir Vassilev, Ph.D. and Gwen Nichols, M,D., Roche, Nutley, NJ
这项研究188bet体育网址的部分资金来自罗氏公司(Roche)，并得到了美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)给安德烈夫的拨款。