小细胞肺癌可能对免疫治疗和DNA损伤修复抑制剂的结合有反应
临床前研究发现了单独免疫188bet体育网址治疗无效的侵袭性癌症的新方法
MD安德森2019年2月18日新闻发布
188bet体育网址研究人员德克萨斯大学MD安德森癌症中心已发现的组合免疫检查点封锁和靶向治疗阻断正常DNA损伤修复(DDR)在小鼠小细胞模型中取得了显著的肿瘤消退效果肺癌(SCLC)，为治疗这种侵袭性癌症患者提供了一种有前途的新方法。
这项临床前研究今天发表在188bet体育网址发现癌症，提示PARP抑制剂奥拉帕尼和其他DDR抑制剂可诱导快速免疫应答，使SCLC细胞敏感免疫治疗，他们以前对此是有抵触的。
小细胞肺癌，最积极的癌症类型之一，大约占确诊在美国所有肺癌的15％，相当于每年约30000例，解释Lauren Averett Byers医学博士教授，副教授胸/头颈内科肿瘤科和相应的研究报告的作者。
晚期SCLC的标准治疗是化疗但据拜尔斯介绍，复发很常见，平均存活时间只有大约12个月。大约30年来，这种方法没有改变，但最近免疫治疗联合化疗的使用已经成为一个新的标准。然而，对患者的益处微乎其微。
拜尔斯说:“虽然免疫疗法的使用彻底改变了我们治疗肺癌的方式，但我们发现小细胞肺癌可以非常有效地逃避免疫系统，所以我们看到的反应率要低得多。”“然而，我们想为我们的病人做得更好，我们认为还有很大的改进空间。”
此前,拜尔发现DDR途径在SCLC中非常活跃，在实验室中使用药物如PARP和CHK1抑制剂阻断这些途径对SCLC是有效的。此外，免疫治疗对存在大量DNA损伤的癌症有更好的反应。
拜尔斯说:“因此，我们预测，如果我们将PARP抑制剂或其他导致DNA损伤的药物与免疫疗法结合，我们可能会看到对免疫疗法更大的反应。”“我们发现，如果在免疫治疗中加入PARP或CHK1抑制剂，肿瘤就会显著缩小。事实上，在某些情况下，肿瘤完全消失了。”
用抗PD-L1的免疫检查点抑制剂组合CHK1抑制剂，prexasertib，或PARP抑制剂，奥拉帕尼，一起导致SCLC小鼠模型显著肿瘤消退，而免疫疗法单独是没有效果的。
PARP抑制剂和免疫治疗的结合导致所有被治疗的小鼠在短短一周内完全回归，没有留下可供进一步分析的肿瘤。CHK1联合治疗导致60%的治疗小鼠完全退化。
研究人员188bet体育网址发现，DDR抑制剂激活了小鼠的免疫反应，导致肿瘤中抗癌免疫细胞的增加。这一过程由STING途径控制，通常用于检测病毒或细菌感染的信号。在这种情况下，STING通路响应DNA损伤激活免疫系统，使SCLC细胞对免疫治疗敏感。
拜尔斯说:“我认为这项研究的结果是非常引人注目的，因为我们看到了在免疫治疗中加入靶向治疗的戏剧性效果。”“我认为，我们的研究结果可以迅速应用到我们的病人的临床治疗中，也可以应用到其他类型的癌症中。”
对SCLC患者进行PARP抑制剂或免疫疗法的临床试验正在进行。拜尔斯和他的同事们希望在今年晚些时候开展临床试验来研究这种联合疗法，并希望这种方法也能对其他由DNA损伤增加定义的癌症有效，比如BRCA-mutant乳房和卵巢癌。
本研究得到了美国医学科学院的支持肺癌登月™， 部分MD安德森的载人登月计划™该组织致力于加快将科学发现转化为临床进步，从而挽救患者的生命。
拜尔斯说:“登月计划的支持确实帮助我们迅速启动了实验室的工作，并产生了大量的初步数据，这些数据表明这是一个有前途的方法。”“这使我们能够寻求额外的资金来扩大这项工作，并将其推向临床。”
这项工作也得到了美国国家癌症研究所（U01-CA213273，R01-CA207295，P30-CA016672），肺癌症研究基金会，德克萨斯大学西南医学中心大学和支持188bet体育网址MD安德森肺孢子（5 P50 CA070907），则MD安德森小细胞肺癌工作组，阿贝尔-汉格基金会特聘教授，美国癌症基金会MD安德森内科科学家奖，由珍妮·f·谢尔比遗产、雷克珊娜抗击肺癌基金会和埃尔莎·帕迪基金会资助的r·李·克拉克奖学金。
有关利益冲突的全面披露，可与完整的研究。
除了拜尔斯MD安德森authors include: Triparna Sen, Ph.D., Leticia Rodriguez, Ph.D., Limo Chen, Ph.D., Carminia Della Corte, M.D., Naoto Morikawa, M.D., Youhong Fan, Yongbin Yang, M.D., Ph.D., and Bonnie Glisson, M.D., all of Thoracic/Head & Neck Medical Oncology; Junya Fujimoto, M.D., Ph.D., and Ignacio Wistuba, M.D., both of Translational Molecular Pathology; Lixia Diao, Ph.D., Lerong Li, Ph.D., and Jing Wang, Ph.D., all of Bioinformatics and Computational Biology; John V. Heymach, M.D., Ph.D., Thoracic/Head & Neck Medical Oncology and Cancer Biology; and Don L. Gibbons, M.D., Ph.D., Thoracic/Head & Neck Medical Oncology and Molecular and Cellular Oncology. Additional authors include: Sandra Cristea, Thuyen Nguyen, and Julien Sage, Ph.D., all of Stanford University, Stanford, CA.