规模，结构有助于致命的外显子20肺癌poziotinib姿态威胁
MD安德森肺癌月亮shot™影像匹配研究药物挑衅突变188bet体育网址
MD安德森发布2018年4月23日
德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员在《肺癌》杂志上发表报告称，一种未能有效打击肺癌大目标的药物击中了一种以前无法治疗的肺癌小目标188bet体育网址自然医学。
他们的研究下188bet体育网址的药物poziotinib对非小细胞肺癌，其具有所谓的外显子20插入在任一表皮生长因子受体（EGFR）或人表皮生长因子受体的特异性改变的方式提供了一种用于临床试验的科学基础2（HER2）。
“对这些患者没有有效的治疗方法，因此，早期临床试验结果显示，11名EGFR 20外显子突变患者中有7人(64%)在接受poziotinib治疗后肿瘤缩小，这让我们感到鼓舞，”他说约翰Heymach医学博士，教授，主席胸/头颈部医学肿瘤学。“我们需要看看这些前所未有的响应速度是通过试验的其余部分保持不变，但我们的科学发现提供了乐观的基础。”
到目前为止，47名患者参与了MD Anderson的EGFR II期试验，12名患者参与了HER2试验。该药物的所有者Spectrum Pharmaceuticals已经开展了多中心二期试验。
针对EGFR突变，这对提高无进展生存期（PFS）和寿命等患者的质量批准的靶向疗法，只看到响应率从3％到12％的患者中与外显子20插入。对于这些患者的中位PFS一直短短两个月。所以在MD安德森临床试验至今，中位PFS尚未6.6个月后达成。
关于患者EGFR或HER2疾病3％有20外显子插入，金额约7000年在美国确诊的人。Heymach还指出大部分患者的外显子20插入从未吸烟。
‘Deep dive’into exon 20
Heymach的团队开始专注于外显子20作为其药品再利用管道下开的一部分MD安德森的登月计划™这是一项旨在加快将科学发现转化为救生进步的合作努力。
“这周我们发现了问题，并将注意力集中在我们的工作上龙满shot™影像，我有三个或四个外显子20个例，并没有向他们提供在这一点上，” Heymach说。“这是诊所告诉我们，我们最需要的。我们决定做一个深入了解外显子20”。
博士后Jacqulyne Robichaux博士和他的同事测试了10种不同的靶向疗法，以对抗EGFR或HER2中插入20外显子的肺癌细胞株，发现这些细胞对药物有很强的耐药性。
与张舒心，药学博士，博士，实验治疗学副教授合作，团队进行EGFR和HER2的已知的晶体结构的三维建模。他们发现20外显子插入有两种蛋白结合口袋“戏剧性的效果” - 在药物连接块活动。这些较小的，畸形的口袋带来其他靶向治疗的障碍但也有人结构特征，可能使药物有效。
越小越好
Robichaux说，研究小组假设具有高卤化水平的较小的EGFR抑制剂可能具有更强的抗20外显子疾病的活性。卤化是指一组能够帮助药物与目标受体结合的分子的存在。这促使他们选择了波齐奥替尼，一种EGFR抑制剂，在临床试验中对更常见的EGFR突变失效。
Robichaux说:“poziotinib的结构已经发表，表明它既小又高度卤化，所以我们用我们的细胞板来测试它。”
电阻测试表明poziotinib是高达100倍对细胞比其他药物更有效。
他们比较poziotinib的特异性和对阵双方exon20突变其他三个靶向治疗和更常见的目标，T790，竟被其他药物。外显子突变，20人65次poziotinib更敏感，而他们顶住了其他三种药物。
结构分析显示，poziotinib的大小和灵活性使其能够深入到外显子20的结合口袋中，而较大的药物要么根本不适合，要么缺少深度连接的结构。
肿瘤收缩在小鼠模型
该小组测试相比阿法外显子20疾病的小鼠模型中的药物，第二代针对性的已显示出抑制该疾病中的细胞系的能力的一些治疗。
如通过MRI测量的，而那些具有阿法处理过的增加的水平几乎等于未处理的对照组35％与poziotinib治疗EGFR小鼠在疾病负担的减少80％。
HER2外显子20只小鼠肿瘤负荷减少了60％，相比于由阿法在单独的研究中减少37％。在EGFR和HER2，poziotinib反应是在12周耐用。
球队在用患者EGFR开发肿瘤小鼠中测试poziotinib。Poziotinib治疗的小鼠的肿瘤负担减少了一半，而那些与阿法治疗没有减少。与另一患者来源的EGFR的小鼠的第二外显子研究肿瘤20，poziotinib降低肿瘤由85％或更多在9只小鼠的8超过14天。
可能应用到其他癌症
Heymach的团队联系光谱制药关于他们的研究结果。本公司与Heymach的组合作，提供poziotinib到少数患者在同情使用的基础，同时准备推出MD安德森临床试验。更新临床试验结果将在后面详细报道。
Heymach、Robichaux和他的同事研究了poziotinib的耐药机制，以开发克服耐药的方法。
“EGFR/HER2外显子20基因插入在肺癌以外的癌症中也会发生，”Robichaux说。“我正在调查其他类型的人是否也对波齐奥替尼敏感。”
MD Anderson正在开发与使用poziotinib治疗外显子20插入式癌症相关的知识产权。
Co-authors with Heymach, Robichaux and Zhang are Yasir Elamin, M.D., Alissa Poteete, Monique Nilsson, Ph.D., Huiying Sun, Emily Roarty, Ph.D., Memet Altan, M.D., Charles Lu, M.D., and Vassiliki Papadimitrakopoulou, M.D., of Thoracic/Head and Neck Medical Oncology; Zhi Tan, of Experimental Therapeutics; Brett Carter, M.D., of Radiology; Shengwu Liu, Ph.D., Shuai Li, M.D., and Ting Chen, Ph.D., of Dana-Farber Cancer Institute, Boston; Adriana Estrada-Berna, Ph.D., Anh Le and Robert Doebele, M.D., Ph.D., of the University of Colorado Cancer Center, Aurora, CO; Anna Truini, Sarah Goldberg, M.D., and Katerina Politi, Ph.D., of Yale Cancer Center, Yale University School of Medicine; Julie Brahmer, M.D., Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Johns Hopkins University, Baltimore; and Kwok-Kin Wong, M.D., Ph.D., Laura & Isaac Perlmutter Cancer Center, New York University.
In addition to the initial Moon Shots funding, this research also was supported by grants from the National Cancer Institute (P50 CA196530, RO1 CA190628,) including MD Anderson’s Lung Cancer SPORE grant (P50 CA070907), and MD Anderson’s Cancer Center Support Grant (P30 CA016672); the Lung Cancer Research Fund; Rexanna’s Foundation for Fighting Lung Cancer; the Exon 20 Group; David Bruton Jr. Chair in Tumor Biology; Stading Fund for EGFR inhibitor resistance; Mr. and Mrs. William P. Hallman Fund; the Fox Lung EGFR Inhibitor Fund; the Christine Burge Endowment for Lung Cancer Research at the University of Colorado Cancer Center; the Burge family; Miramount Cares Foundation; the Italian Association for Cancer Research, the Cancer Prevention and Research Institute of Texas; National Science Foundation and the National Institute of General Medical Sciences. Spectrum Pharmaceuticals supports the clinical study.