科学家发现积极的胰腺癌细胞和它们的脆弱性
临床前研究结果显示肿瘤如何利用细胞可塑性换穿电阻式
MD安德森新闻发布2017年2月9日
188bet体育网址研究人员已经发现一个关守蛋白质防止胰腺癌细胞从转变成特别积极的细胞类型，并且还发现能够在所述网守耗尽阻挠那些细胞的疗法。
从得克萨斯大学MD安德森癌症中心的大学的一个研究小组描述在杂志本周性质使用患者来源的肿瘤异种移植物（PDXs）和小鼠模型的一系列临床前实验的是指向患者的肿瘤细胞的一个迅速进展和抗性亚群的潜在治疗。
“胰腺癌细胞的特点是显着的可塑性，使这个恶性所以难以治疗的细胞变化，说：”第一作者Giannicola热那亚，医学博士，讲师基因组医学。
基诺维斯及其同事发现，在肿瘤细胞中的一个子集，原致癌驱动变淡之后，基因的耗尽称为SMARCB1导致细胞改变至间质状态，移动和侵入细胞的状态。
该小组还发现间质细胞的一个漏洞：他们是在加速蛋白质生产过度依赖，以满足不断增加的代谢需要。
“与标准治疗化疗结合蛋白内稳态抑制在杀灭胰腺癌的这些最积极的亚群非常有效，”吉诺维斯说。
识别，理解肿瘤细胞杀死他们
这导致球队看一个称为AUY922药物，热休克蛋白90，其阻断蛋白内稳态的抑制剂 - 的创建，折叠，分布和降解蛋白质。都作为单独的药剂和结合化疗吉西他滨，AUY922增加了响应速率和延长小鼠的肿瘤忠实地重现人胰腺癌的关键特征的存活。
在治疗癌症中的一个主要挑战从肿瘤细胞的分子和基因组变异性，这会导致跨可能助长到治疗的抗性的细胞功能上的差异造成的。
“办法我们正在解剖肿瘤内细胞群，试图了解每个功能的漏洞，然后再规划更合理的联合治疗，”说朱利奥Draetta医学博士，博士，基因医学教授和主任医师的安德森学院应用科学癌症。
Draetta，谁是对应的纸张的作者指出，识别侵略性细胞亚群和建立到蛋白内稳态抑制剂的脆弱性允许匹配处理，以特定的细胞类型。“这是真正的功能定义，个性化医疗。”
路径间充质状态
为了确定和研究胰腺癌细胞可塑性的影响，团队建立了一个实验方法来分离和鉴定所谓的“逃生”自发收购恶性特征的单细胞克隆。他们确定了两个主要亚群，一个更简单的维护上皮细胞分化，一个显示间充质特性。
概要分析的两种类型的逃避者种群表明间充质克隆通过KRAS信令，胰腺癌的公共驱动器，以及由重塑染色质因子SMARCB1调节后生方案的异常活化的消光来表征。
下SMARCB1，寿命越短
为了探讨这些研究结果的临床意义，研究人员从134个例分析手术切除肿瘤和鉴定的患者的肿瘤中KRAS信号显示SMARC188bet体育网址B1水平低，独立性和谁曾预后不佳的一个子集。
随后的实验中烧蚀导致间质亚群具有强大的生长和转移特性的快速扩张小鼠模型的SMARCB1基因。恢复SMARCB1引起间质细胞恢复到较不积极的上皮型，建立SMARCB1上皮身份的一个关守。
研究人员188bet体育网址还发现，SMARCB1缺陷细胞增加了蛋白质合成率和一些蛋白质相关的应激反应途径的活化。他们还发现了癌基因MYC的表达是必需的，以保持在SMARCB1缺陷的细胞间质状态。
为了测试应激反应连接，它们烧蚀了至关重要的应激反应基因，其导致肿瘤消退和在小鼠中存活延长。
这些发现导致了与HSP90抑制剂AUY922，从而导致肿瘤细胞死亡和受阻在SMARCB1缺陷型小鼠的生长而与完好SMARCB1对小鼠的影响有限的实验。与吉西他滨的组合在扩展与患者来源的异种移植物移植的小鼠的存活。
狩猎细胞变化的机制
“这项工作是一个重大的努力来理解允许恶性细胞劫持特定基因的方案，以适应压力和生存的机制的第一步，”吉诺维斯说。“今天，我们有遗传景观驾驶癌症的发生和进展的详细地图，但我们赋予细胞对肿瘤的能力，改变状态的表观遗传，代谢和分子方案的知识仍然是难以捉摸的。”
该小组正在开发新的技术手段来剖析中详细说明这些机制，并与研究所应用癌症科学合作，通过设计量身定制的临床试验，以利用这些高度侵袭性间充质细胞的漏洞来翻译它的发现。
这项研究是188bet体育网址由来自得克萨斯州的肿瘤防治研究所的资助，美国国立卫生研究院国家癌症研究所（5 UO1 CA141508），美国癌症研究协会，谢赫艾哈迈德·本·扎耶德·阿勒纳哈扬中心胰腺癌188bet体育网址研究在MD安德森;每拉Ricerca SUL巨蟹座的基金会意大利。
MD安德森的合着者与Draetta和热那亚是亚历山德罗卡鲁戈，詹姆斯·泰珀，弗雷德里克·斯科特·罗宾逊，立人立，玛丽亚Svelto，路易吉呢子，丹尼斯·科尔蒂，Rosalba米内利，Piergiorgio Pettazzoni，托尼Gutschner，萨赫勒赛斯，卡迪尔蚕儿Akdemir，Samirkumar阿明，安德烈的Viale和林达·奇，全基因组医学的;嘉钦武，伊丽莎白狮子座，弗吉尼亚朱利安尼，吉尔加维，张建华和研究所应用癌症科学卡罗Toniatti;分子与细胞肿瘤的豪强英;平移分子病理学的劳伦斯广;西蒙娜科拉和白血病的光一高桥;技术商业化办公室的Papia戈什;癌症系统成像的弗洛里安穆勒;杜戴伊，姜山和癌症生物学的罗纳德DePinho;实验治疗的昌公刘;肿瘤外科的杰森·弗莱明; Anirban Maitra and Huamin Wang of Pathology; also Tim Heffernan of C4 Therapeutics, Cambridge Mass.; Abbas Agaimy of Friedrich Alexander University Erlangen-Nuremberg, University Hospital, Erlangen, Germany; Michael Goggins and Laura Wood of The Sol Goldman Pancreatic Cancer Research Center, Johns Hopkins University; Alessandro Sgambato of Policlinico “Agostino Gemelli”, Universita’ Cattolica del Sacro Cuore, Rome; Charles Roberts of St. Jude’s Children’s Research Hospital, Memphis.