科学家发现癌症免疫治疗的潜在新靶点
MD安德森新闻发布2014年5月25日
多肽抗体攻击免疫应答抑制MDSCs而不伤害其他重要细胞
MD安德森新闻发布05/25/14
根据《自然医学》在线发表的一篇论文，在临床前实验中，科学家们已经找到了一种方法，以抑制免疫反应的难以捉摸的细胞为目标，用多肽消耗它们，以节省其他重要细胞和缩小肿瘤。
“We’ve known about these cells blocking immune response for a decade, but haven’t been able to shut them down for lack of an identified target,” said the paper’s senior author, Larry Kwak, M.D., Ph.D., chair of Lymphoma/Myeloma and director of the Center for Cancer Immunology Research at The University of Texas MD Anderson Cancer Center.
在肿瘤周围的微环境中大量发现称为霉菌衍生的抑制细胞（MDSC）的细胞。用骨髓中的其他血细胞产生，它们干扰T细胞的活化和增殖，免疫系统的攻击细胞。MDSC已经显示在小鼠模型中以加速癌症进展和转移。
“这是第一次在这些细胞上展示了一种分子，它允许我们制造抗体，在这种情况下是一种肽，与它们结合并去除它们，”Kwak说。“这是一个全新的免疫治疗靶点。”
Kwak已经开发出抗癌治疗疫苗，以引发免疫系统对抗肿瘤的攻击，但它们的有效性已被扼杀免疫应答的MDSC等因素受到阻碍。“将癌症疫苗接种到另一个水平的关键是将它们与靶向肿瘤微环境的免疫疗法组合，”Kwak说。
抗体只与靶细胞结合
由Kwak和Co-Discover，Hong Qin，Ph.D.，淋巴瘤/骨髓瘤助理教授开发的肽抗体，在小鼠的血液，脾脏和肿瘤细胞中擦拭MDSC而不结合其他白细胞或所涉及的树突细胞免疫反应。
“这真的很令人兴奋，因为它对MDSC来说是如此特定的是，我们期望少数，如果有的话，如果有的话，副作用，”Kwak说。该团队正在努力开发与人类使用的相同目标。
在没有候选目标的情况下，该团队采用了一种客观的方法，将多肽噬菌体库应用到MDSCs上，这使得大规模筛选结合在MDSCs表面的候选多肽(氨基酸短序列)成为可能。
从MDSCS聚集的肽噬菌体膨胀，富集，然后测序以鉴定主要肽。该团队发现了两个，标记为G3和H6，仅限于MDSCS;其他候选人被淘汰，因为它们也绑在其他类型的细胞中。
它们使两种肽融合到一部分小鼠免疫球蛋白中以产生实验性的“粉刺”。两种肽均涉及两种类型的MDSC - 单核细胞白细胞，哪种吞噬大型异物或细胞碎片，以及装载颗粒状的粒细胞白色细胞。
研究人员188bet体育网址用两种类型的胸腺肿瘤治疗小鼠，每种腹膜，对照组，对照肽和抗GR-1的抗体。G3和H6栓塞在两种肿瘤模型中吞噬了小鼠血液和脾脏的两种类型的MDSC，而GR-1抗体仅适用于粒细胞MDSC。
这两种肽体也能清除两种胸腺肿瘤以及淋巴瘤小鼠血液和脾脏中的MDSCs。
缩小肿瘤，识别警报
为了观察MDSC的缺失是否会阻碍肿瘤的生长，他们每隔一天给患有胸腺肿瘤的小鼠注射这种多肽，持续两周。用pep-G3或pep-H6治疗的小鼠，其肿瘤的大小和重量大约是用对照组或Gr-1抗体治疗的小鼠的一半。
MDSCS上表面蛋白的分析鉴定为S100A9和S100A8作为两种肽的可能结合靶标。它们是S100蛋白质的成员，称为Alarmins，其被响应于炎症的危险信号释放。
Kwak说，MDSCS对免疫应答的影响的阻断反应的机制并不具备很好的特征，因为他们难以研究缺乏靶向方法。
Kwak和同事正在努力将他们的发现扩展到人类MDSCS。
一种被称为免疫检查点抑制剂的新型药物可以阻断T细胞上的分子，这种分子可以关闭免疫反应，释放免疫系统来攻击肿瘤。这些药物中的第一个，ipilimumab (Yervoy®)被联邦监管机构批准用于治疗晚期黑色素瘤。这是唯一一种能延长那些病人生命的药物。目前正在开发更多的免疫检查点抑制剂。
“免疫检查点封锁是伟大的，”郭说。“有显著的反应率，但这些药物也有副作用。靶向MDSCs可以提供释放免疫系统的另一种方式。”
Co-authors with Kwak and first author Qin are Beatrisa Lerman, Ippei Sakamaki, M.D., Ph.D., Guowei Wei, Ph.D., Soungchul Cha, Ph.D., Sheetal Rao, Jianfei Qian, Ph.D., and Qing Yi, M.D., Ph.D., all of Lymphoma/Melanoma; Yared Hailemichael, Ph.D., and Willem Overwijk, Ph.D., of Melanoma Medical Oncology; Roza Nurieva, Ph.D., of Immunology; and Karen Dwyer, Ph.D., and Johannes Roth, Ph.D., of Stem Cell Transplantation and Cellular Therapy; all are associated with the Center for Cancer Immunology Research.
Lerman是德克萨斯大学生物医学科学研究生院的研究生，MD Anderson联合计划和德克萨斯州休斯敦德克萨斯州卫生科学中心。
该研究的资金由MD Anderso188bet体育网址n专门的专业计划提供了来自国家健康研究所的国家癌症研究所的淋巴瘤的研究卓越性计划（P50 CA136411）。